是什么唤醒了沉睡的癌细胞 治疗的策略

美国冷泉港实验室(CSHL)研究者发现,某些炎症信号可以唤醒休眠的癌细胞,炎症反应阻断了免疫系统对微转移的癌细胞的监控,使其有机会发展成肿瘤。这一新的研究发现有望促成新的治疗策略的研发,预防肿瘤复发转移。(Science.2018;361(6409).doi:10.1126/science.aao4227)

很多肿瘤患者即使接受了规范化的治疗,肿瘤得到了缓解,之后还是会出现复发转移最后死于肿瘤,是肿瘤细胞余孽未除?肿瘤只是被暂时治愈?肿瘤细胞在体内休眠了,一段时间后,有些患者体内肿瘤卷土重来,出现复发转移。

肿瘤诊断时,即已有癌细胞转移至远处部位,参与微转移的癌细胞数量极少,现有仪器检测手段无法检到。统计学分析表明,35%的肺癌患者体内有数千处微转移,但只有50%的微转移会发展成威胁生命的恶性肿瘤,其余50%的患者或许是免疫系统监控着这些癌细胞,使其处于休眠状态。一旦这些休眠的肿瘤细胞被唤醒,就会增殖并长成转移瘤。研究者发现,是炎症信号唤醒了这些沉睡的肿瘤细胞。

研究发现,持续肺部炎症包括吸烟导致的肺部炎症,可使转移到肺部的乳腺癌细胞和前列腺癌细胞觉醒并开始分化形成肺转移癌。阻断这种唤醒信号,理论上应该有预防或减少肿瘤复发的作用。

实验小鼠中,吸烟或内毒素导致的持续肺部炎症,可诱导中性粒细胞唤醒其周围沉睡的癌细胞。通常我们机体依赖中性粒细胞杀灭细菌等入侵者,中性粒细胞有好多种手段来御敌。一种就是将它们的DNA排到胞膜外,配以毒性酶,形成薄的网状中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps)来捕杀致病菌。

研究者发现,持续肺部炎症使得在沉睡癌细胞周围区域,也形成了这种中性粒细胞胞外诱捕网,两种诱捕网上的酶——中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和基质金属蛋白酶9(MMP9),可与组织中的层粘连蛋白(laminin)作用,将层粘连蛋白进行切割,改变蛋白结构露出表位(抗原决定簇),这一表位被周围休眠的肿瘤细胞识别,激活唤醒肿瘤细胞的信号,使其开始分化导致肿瘤生成。

研究者开发了可以阻断层粘连蛋白上这一表位的抗体,小鼠体内这种抗体成功阻止了休眠的肿瘤细胞的觉醒,进一步研究对该抗体进行优化并将其与其他干扰中性粒细胞外诱捕网的策略进行比较,希望将来可以开展人体临床试验。

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