IO 联合晚期肺鳞 NSCLC，白蛋白紫杉醇 YES or NO？

对于标题问题大家可能都有疑惑，这还有疑问吗？肯定是 YES 啊！笔者对此也是一直深信不疑的，直到在今年 CSCO 非小细胞肺癌指南发布会中看到了 RATIONALE 307 更新随访的 OS 结果：替雷利珠单抗联合紫杉醇组相比联合白蛋白紫杉醇组 OS 更有优势！是的，你没看错，是普通紫杉醇在生存获益更有优势！对于晚期肺鳞 NSCLC 白蛋白紫杉醇 YES or NO 的答案，我们还需要慎重。

图源：2023CSCO 指南非小细胞肺癌发布会

RATIONALE 307

图：RATIONALE 307 研究设计，图源：作者

RATIONALE-307 研究是一项 Ⅲ 期、多中心、随机、开放研究，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂对比紫杉醇及卡铂一线治疗晚期鳞状 NSCLC 的疗效和安全性。RATIONALE 307 研究设计参照了 KEYNOTE-407，因为紫杉醇和白蛋白紫杉醇两种不同制剂同时设计了两个研究组，分别是替雷利珠单抗联合传统紫杉醇（175 mg/m2 q3w）/卡铂及白蛋白紫杉醇（100 mg/m2 qw）/卡铂队列，同时验证了替雷利珠单抗与两种化疗方案联合的有效性和安全性。研究的主要终点为 PFS，次要终点为 ORR、DOR、OS；安全性等。

图：RATIONALE-307 研究白蛋白紫杉醇组（红色）在 OS 被普通紫杉醇（绿色）逆袭；

在 2022 年 ESMO IO 大会和今年的 CSCO 指南发布会中更新 RATIONALE-307 研究结果。

替雷利珠单抗联合组均显示出显著 PFS 获益，其中位 PFS 结果如下：

替雷利珠单抗联合普通型紫杉醇 VS. 化疗：7.7 VS. 5.5 个月（HR 0.45）

替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇 VS. 化疗：9.6 VS. 5.5 个月（HR 0.43）

ORR 结果：

替雷利珠单抗联合普通型紫杉醇 VS. 化疗：74.2% VS. 47.9%

替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇 VS. 化疗：73.9% VS. 47.9%

中位 OS 结果：

替雷利珠单抗联合普通型紫杉醇 VS. 化疗：26.1 VS. 19.4 个月（HR 0.69）

替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇 VS. 化疗：23.3 VS. 19.4 个月（HR 0.84）

图：RATIONALE 307 研究结果汇总

RATIONALE-307 研究中期研究结果已显示，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇组相比普通紫杉醇组在 PFS/ORR/DOR 方面全面占优。但替雷利珠单抗联合普通紫杉醇组在最终的 OS 实现了逆袭，中位 OS 和 HR 都超越了白蛋白紫杉醇组。虽然白蛋白紫杉醇组在主要终点（PFS）和 ORR 和 DOR 都是展现出了其优势地位，但生存获益（OS）为晚期肿瘤临床研究唯一的金标准，因而对于 RATIONALE-307 研究总体评价，白蛋白紫杉醇 PK 紫杉醇失败，对于晚期肺鳞癌一线替雷利珠单抗优选的药物应为普通紫杉醇+卡铂。

紫杉醇 VS. 白蛋白紫杉醇

发表于 2012 年 JCO 的一项白蛋白紫杉醇 VS. 紫杉醇晚期肺 NSCLC 的 Ⅲ 期随机对照多中心临床研究，共入组了 1052 名 Ⅲb-Ⅳ 期不可切除 NSCLC 患者随机分配到白蛋白紫杉醇 100 mg/m2+卡铂组 VS. 普通紫杉醇 260/m2+卡铂组，主要终点为客观缓解率（ORR）。患者群中包含 450 名晚期鳞癌患者。

研究结果显示，在主要终点 ORR 方面，鳞癌患者白蛋白紫杉醇组显著优于紫杉醇组 41% VS. 24%（HR 1.680,p

图：总人群 PFS（图 A）、OS（图 B）、鳞癌患者 OS（图 C）

图：PFS 和 OS 森林图显示，白蛋白紫杉醇在鳞癌组占优

KEYNOTE-407

KEYNOTE-407 为帕博利珠单抗联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌双盲 3 期临床研究，559 例未经治疗的转移性鳞状 NSCLC 患者随机分组，分别接受 200 mg 帕博利珠单抗或生理盐水安慰剂治疗，治疗持续长达 35 个周期；所有患者在前 4 个周期也接受卡铂联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇治疗。主要终点是总生存期和无进展生存期。

结果显示，经过中位 7.8 个月的随访，帕博利珠单抗联合治疗组的中位总生存期为 15.9 个月（95% 置信区间 [CI]，13.2 至未达到），安慰剂联合治疗组为 11.3 个月（95% CI，9.5～14.8）（死亡的风险比，0.64；95% CI，0.49～0.85；P＜0.001）。不论 PD-L1 的表达水平如何，总生存获益一致。帕博利珠单抗联合治疗组的中位无进展生存期为 6.4 个月（95% CI，6.2～8.3），安慰剂联合治疗组为 4.8 个月（95% CI，4.3～5.7）（疾病进展或死亡的风险比，0.56；95% CI，0.45～0.70；P＜0.001）。

亚组分析树状图结果显示，PFS 方面普通紫杉醇组占优 HR 为 0.52，白蛋白紫杉醇组 HR 为 0.65；OS 方面白蛋白紫杉醇组占优 HR0.57，普通紫杉醇 0.67。

图：KEYNOTE-407 的 PFS（左）和 OS（右）的结果

总结

我们通过以上三项研究可以发现，对于非联合免疫的晚期肺鳞癌的治疗，白蛋白紫杉醇相比普通紫杉醇具有一定的优势，在 ORR 方面白蛋白紫杉醇相比普通紫杉醇有显著性差异的获益，PFS 和 OS 亚组分析也展现出白蛋白紫杉醇获益趋势，白蛋白紫杉醇优于普通紫杉醇无争议。

但在免疫联合治疗方面，KEYNOTE-407 和 RATIONALE 307 两者的结果出现了分歧：KEYNOTE-407 研究结果为白蛋白紫杉醇在 OS 占优，普通紫杉醇在 PFS 占优；RATIONALE 307 研究结果为白蛋白紫杉醇在 PFS 占优，普通紫杉醇在 OS 占优。因此总体上，两者不相上下。考虑到 RATIONALE 307 研究设计之初就是将白蛋白紫杉醇和紫杉醇分为两组进行的研究，因此 RATIONALE 307 研究结果更值得大家深思。

对于肺鳞癌 IO 联合治疗选用的药物建议，除了严格按照说明书和指南的要求推荐外，笔者建议对于替雷利珠单抗宜选用普通紫杉醇联合卡铂。

参考文献：

1.Wang J, et al. ESMO IO 2022

2.Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62. doi: 10.1200/JCO.2011.39.5848. Epub 2012 Apr 30. PMID: 22547591.

3.Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051.