CCR：科学家首次发现，合并2型糖尿病的癌症患者服用二甲双胍，与免疫治疗预后不良有关
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“二甲双胍，每月一夸”，相信不少老读者都还记得奇点糕这句口头禅，毕竟作为降糖界的传奇老药，二甲双胍近年来还被挖掘出了许多降糖之外的奇妙功效，说到处开花都不夸张。
但近期发表在知名期刊Clinical Cancer Research上的一项最新分析，却给二甲双胍在抗击癌症中的应用泼了盆冷水：英国和意大利研究者们发现，合并2型糖尿病（T2DM）的晚期癌症患者服用二甲双胍降糖，与接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗预后不佳，疾病进展和死亡风险显著上升相关！
研究显示，服用二甲双胍降糖与患者接受ICIs治疗后，疾病进展或死亡风险上升34%（HR=1.34），死亡风险上升53%（HR=1.53）显著相关，但到底是糖尿病还是二甲双胍不利于抗肿瘤免疫应答，则亟待后续研究探索[1]。
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众所周知，癌症患者往往也是各种慢性疾病的患者，有研究显示约12%的癌症患者确诊时就患有糖尿病，且确诊后的糖尿病患病率还会进一步攀升[2]。而糖尿病导致的各种代谢改变，也必然会对患者的免疫状态有着深远影响，从现有的临床前研究来看，这些影响大多不利于免疫治疗起效[3]。
本次分析则从临床层面评估ICIs疗效与2型糖尿病及降糖药物的关系，以进一步补全证据链，为此研究者们共纳入了2014-2020年间，近1400例接受免疫治疗的各类晚期实体癌症患者（仅限使用ICIs治疗，排除联合化疗等其它手段）。
全部患者的基线特征如下表所示，可见绝大多数患者接受的是PD-1/L1抑制剂治疗，非小细胞肺癌（NSCLC）占半数以上，而共有226例患者因合并T2DM服用降糖药，其中65%患者使用二甲双胍。
患者基线特征
患者整体的中位随访时间为32.5个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为8.2和17.7个月，调整各项混杂因素后的分析显示：与未合并T2DM的患者相比，因合并T2DM服用降糖药，与患者疾病进展或死亡风险上升21%，死亡风险上升29%显著相关。
为进一步排除患者基线特征的干扰，研究者们又进行了倾向评分匹配（PSM）分析，无论是在患者全人群，还是在入组数较多的NSCLC和黑色素瘤队列中，得出的结论仍基本一致。
结合患者降糖药物使用方案进行的分析显示，仅有使用单一降糖药物与ICIs治疗预后显著相关；而在具体降糖药种类上，使用二甲双胍（单药或联合用药）与不良预后显著相关（PFS p=0.086，OS p=0.018），使用其它口服降糖药或胰岛素则无显著相关性（PFS HR=0.99，OS HR=1.03）。
使用二甲双胍与患者不良预后的相关性
分析还显示，患者降糖效果不佳、基线中位血糖较高，与中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）较高有关，而NLR较高往往提示癌症患者免疫状态为更利于肿瘤的促炎性状态，与患者预后不佳有关。
此外，研究者们还对22例原发肿瘤样本进行了转录组学分析，发现合并T2DM患者肿瘤的免疫抑制倾向更明显，介导炎性应答的细胞因子（CXCL9, CXCL11, BIRC5）及调节T细胞功能的关键基因（LAG3），均有显著的表达下调。
综合以上信息，本研究首次发现合并T2DM是晚期癌症患者接受免疫治疗预后不良的独立风险因子，这可能与高血糖导致的特殊免疫抑制状态有关；但研究者们认为，本次分析还无法明确二甲双胍的影响，因为真实世界中使用二甲双胍单药治疗的患者，更可能血糖控制不佳、依从性较差，干扰了研究结论。
所以说，还不能急着给二甲双胍扣上“不利免疫治疗”的大帽子，神药对免疫治疗是好是坏，就要看后续的大样本、前瞻性临床数据了，但T2DM对抗击癌症的影响，绝对值得每一位临床工作者高度重视！
参考文献：
[1]Cortellini A, D'Alessio A, Cleary S, et al. Type 2 diabetes mellitus and efficacy outcomes from imune checkpoint blockade in patients with cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2023: CCR-22-3116.
[2]Ose D J, Viskochil R, Holowatyj A N, et al. Understanding the prevalence of prediabetes and diabetes in patients with cancer in clinical practice: a real-world cohort study[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2021, 19(6): 709-718.
[3]Berbudi A, Rahmadika N, Tjahjadi A I, et al. Type 2 diabetes and its impact on the immune system[J]. Current Diabetes Reviews, 2020, 16(5): 442-449.
本文作者丨谭硕