不明原因发热、肝脾肿大、门脉高压？警惕黑热病

邓博 程双平 汤善宏

西部战区总医院消化内科

编者按：为了帮助临床肝病医生扩宽视野、丰富实践，培养临床思维能力，《国际肝病》特邀请西部战区总医院消化内科汤善宏教授团队共同打造“Liver疑难病例”专栏。本栏目汇集了汤善宏教授团队多年临床诊治工作中所遇到的“经典病例”，同时也将定期搜集知名学术期刊所刊发的或复杂或罕见的临床病例，重点阐述各种肝病的诊疗思路，为广大同道提供宝贵的临床借鉴。

主题述评

黑热病（Kala-azar，或Black Fever），又名内脏利什曼病（Visceral Leishmaniasis），是由杜氏利什曼原虫经白蛉叮咬感染所引起的慢性地方性传染病[1]。黑热病在全球流行，主要分布于中国、印度北部和中东地区。黑热病的临床表现无明显特异性，主要累及单核巨噬细胞系统，常以发热、肝脾肿大、全血细胞减少等表现为首发症状，易与消化、血液系统等疾病混淆。本文主要报道西部战区总医院消化内科诊治１例不明原因发热、肝脾肿大、门脉高压的黑热病患者，为该类患者诊治提供借鉴。

病例简介

患者，男性，57岁，因“皮肤黄染1月余，发热、盗汗1周”，于2016年11月1日入外院。发病前在新疆阿里数月牧区生活史，否认既往有慢性肝病史、乙型病毒性肝炎家族史及近期毒物接触史。

患者于院外查肝功能：ALT 62 U/L、AST 64 U/L；乙肝五项未见异常，考虑肝损伤，予以口服药物保肝治疗（具体不详）后好转出院。2016年11月11日复查肝功能未见异常。12月12日，患者开始出现发热、最高体温38.5℃，以夜间明显，白日偶有潮热，夜间盗汗。查血常规提示: 白细胞2.0×109、血红蛋白87 g/L、血小板63×109/L。

查腹部彩超：①肝测值增大，实质回声增粗，门静脉增宽；②肝内稍强回声结节（血管瘤? ），肝囊肿；③胆囊壁毛糙；④脾大，脾静脉增宽。腹部CT平扫（未见报告单）: ①肝脏体积增大，实质密度均匀降低；②胆囊未见确切显示；③脾脏体积明显增大，左肾及胰腺体尾部受压。

当地医院建议患者行脾切除手术，患者拒绝后出院。

入院检查：

患者于2016-12-19转至西部战区总医院消化内科。入院查体：皮肤巩膜轻度黄染，脾大，肋缘下四横指，肝肾区无叩击痛，质硬，无结节及触痛；移动性浊音阴性，肠鸣音4次/分，双下肢无水肿。

患者入院后查肝功能：总蛋白62.10 g/L、白蛋白25.30 g/L、白球比例0.69、前白蛋白71.00 mg/、TBI：7.80 μmol/L、AST：55.90 IU/L、γ-GT：60.20 IU/L、ALP：184.90  IU/L、血沉：55 mm/h；CRP：44.43 mg/L；IgG 30.20 g/L、IgM 3.21g/L。血常规：白细胞1.44×109/L、红细胞3.63×1012/L、血红蛋白94 g/L、血小板86×109/L。凝血四项：正常。肿瘤标志物：正常；传播九项、大便常规、结核抗体、自身免疫性抗体均未见异常。

完善腹部CT提示：①肝脏体积增大，肝右叶邻近胆囊底区类圆形低密度影，增强后未见明显强化，多系肝囊肿可能，其他不除外；②脾大，增强后脾脏强化欠均；③门脉直径增宽（图1）。2016年12月22日行骨髓穿刺示：环片一周易见利杜氏小体，异型淋巴细胞病（图2）。肝穿刺活检：肝组织结构大致正常，肝窦吞噬细胞增多，少数肝细胞及吞噬细胞内见较多颗粒样微生物沉积，考虑黑热病或组织胞浆菌病（图3）。

图 1.增强CT图像：动脉期（左），门脉期（右）

图2.骨髓穿刺示：环片一周易见利杜氏小体，异型淋巴细胞病

诊治经过：

该病例发病前有疫区冶游史；血常规示三系降低、肝脾肿大，肝脏与骨髓穿刺符合黑热病特点，因此诊断考虑：黑热病。给予保肝、输白蛋白、纠正贫血及葡萄糖酸锑钠注射液治疗后，未再出现发热、盗汗症状。患者无自觉不适，复查相关指标明显好转出院。

此后患者仍偶有发热，症状复发，体温最高达37.6℃。于2017年10月16日来院复查，我院血常规: 白细胞计数2.51×109/L、红细胞计数3.92×1012/L、血红蛋白浓度103 g/L、血小板计数83×109/L；肝功：总蛋白94.60 g/L、白蛋白32.60 g/L、球蛋白62.00 g/L、白球比例0.53、前白蛋白141.00 mg/L、AST 45.50 IU/L、碱性磷酸酶195.6 IU/L、总胆汁酸22.30 μmol/L、IgG 58.20 g/L。完善相关检查，再次行骨髓穿刺涂片及肝穿活检，均提示查见利什曼小体，明确黑热病复发。给予葡萄糖酸锑钠 6 ml 肌注1次/日，治疗期间患者出现腹痛、发热，考虑腹腔感染可能，给予注射用拉氧头孢钠抗感染及保肝等治疗。

2017年11月2日复查血常规示：白细胞计数144×109/L、血红蛋白浓度83 g/L、血小板计数112×109/L，肝功：白蛋白27.20 g/L、球蛋白54.30 g/L、白球比例0.50、前白蛋白151.30 mg/L、AST 52.20 IU/L、碱性磷酸酶128.50 IU/L，后患者病情逐渐好转后出院。

患者出院后发热、盗汗等症状再次复发，在外院给予两性霉素B，起始剂量为0.5 g/天，逐渐加大剂量至7 g/天，经治疗21天后症状逐渐好转后出院，家中自行服用胸腺肽2个月后停止用药。2023年4月电话随访，患者家属回忆经两性霉素B治疗后，患者肝脾逐渐恢复正常，未再发病，提示痊愈。

专家点评

利什曼病与锥虫病、丝虫病、血吸虫病、盘尾丝虫病等相同，是容易被忽视的全身性寄生虫感染的热带病[2]，其主要分为内脏型、皮肤型、淋巴结型，其中以内脏型最常见，皮肤型有散发的报道但较为少见，在欧洲发病率仅为3%[3]。

当前，黑热病主要依据流行病学史、临床表现以及免疫学检测和病原学检查（骨髓穿刺和肝脏穿刺）进行诊断，我国关于黑热病的诊断标准为[4]：

①流行病学史：利什曼病流行区内的居民，或在流行区有生活工作史。②临床表现：长期不规则发热，脾脏呈进行性肿大，肝脏轻度或中度肿大，白细胞计数降低，贫血，血小板计数减少或有鼻出血及齿龈出血等，有时可伴有淋巴结肿大。③血清学检查：rK39抗体阳性，或利什曼原虫乳胶凝集试验阳性。④病原学检查：诊断的金标准为在骨髓、脾或淋巴结等穿刺物涂片上查见利什曼原虫，或穿刺物培养阳性。

利什曼原虫可在人体内不断繁殖，引起肝脏网状细胞系统大量增生，导致淋巴结和肝、脾肿大。全身性炎症导致产生大量浆细胞，促使γ-球蛋白水平升高，加之肝脏合成功能受损，白蛋白减少，使白球蛋白比例倒置[5]。

本例患者以“皮肤黄染，发热、盗汗”为主要症状，既往有西藏阿里地区居住史，同时伴不明原因的反复发热，查体发现有脾大，肋缘下四横指；腹部CT提示肝脏体积增大、门脉直径增宽；血常规示三系减少、低白蛋白、白球比例倒置、CRP升高、梗阻酶升高、肝酶升高等。在排除肝硬化、结核感染、自身免疫等其他可能的原因后，经骨髓穿刺和肝脏穿刺证实，考虑诊断为黑热病。

由于利什曼原虫感染具有显著的临床异质性，目前我国最常用的抗利什曼原虫的药物是葡萄糖酸锑钠，为五价锑衍生物，在人体内先还原为三价锑，以抑制原虫的活动和繁殖，原虫最后被网状内皮系统消除；但锑剂治疗耐药或治疗无效的病例也时有报道[6]。

早在二十世纪，国际上便推荐使用两性霉素B作为利什曼原虫的一线治疗药物，其作用机制为通过与敏感真菌细胞膜中的麦角固醇相结合, 损伤细胞膜的通透性, 导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸等外渗, 破坏细胞的正常代谢, 从而抑制其生长。但其出现低钾血症、肾功能损害、过敏等并发症较多，使临床医生在使用时较为谨慎，而近年来出现的两性霉素B脂质体较普通两性霉素B不良反应小, 且其药代动力学以及疗效均优于普通两性霉素B，但由于价格较高，目前国内关于其报道较少。

印度此前的研究表明，应用两性霉素B脂质体的患者在30天均出现了明显的治愈反应，6个月治愈率高达95.7%[7]。药品说明书中推荐的临床用法为：起始剂量0.1 mg·kg-1·d-1，滴速不得超过30滴/min，如无明显不良反应，第2日开始剂量增加0.25～0.50 mg·kg-1·d-1，逐日递增至维持剂量1～3 mg·kg-1·d-1。

本例患者确诊黑热病时，出现反复高热、肝脾肿大、门脉高压、肝脏生化指标异常等，使用了葡萄糖酸锑钠治疗后好转，但出院后间断发热；再次入院后，先使用葡萄糖酸锑钠发现耐药，后于外院使用两性霉素B，起始剂量为0.5 g/天，逐渐加大剂量至7 g/天，治疗21天后症状逐渐好转后出院；家中自行服用胸腺肽2个月后停止用药。2023年4月电话随访，患者家属回忆经两性霉素B治疗后，患者肝脾逐渐恢复正常，未再发病，提示痊愈。

我国于二十世纪末期基本消灭黑热病，近年来报道越来越少，目前临床医生对其缺乏一定认识，但在四川等地区仍有零星病例报道。临床遇到不明原因发热、肝脾大、梗阻酶明显升高等病情的患者，尤其是有疫区冶游史患者，应动员及时行肝穿刺及骨髓活检术，加强肝穿刺活检对于提高肝脏疾病诊治水平具有重要意义，实现早发现、早确诊、早治疗，以此改善患者预后，减少并发症的发生。

参考文献：

[1] 贾庆雨, 陈茂伟 广. 广西1例输入性皮肤利什曼原虫病病情资料回顾 [J]. 中华地方病学杂志, 2017, 36(8): 605.

[2] MATLASHEWSKI G, ARANA B, KROEGER A, et al. Visceral leishmaniasis: elimination with existing interventions [J]. The Lancet Infectious diseases, 2011, 11(4): 322-5.

[3] VAN DER AUWERA G, DAVIDSSON L, BUFFET P, et al. Surveillance of leishmaniasis cases from 15 European centres, 2014 to 2019: a retrospective analysis [J]. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin, 2022, 27(4).

[4] 《中华传染病杂志》编辑委员会. 中国利什曼原虫感染诊断和治疗专家共识 [J]. 中华传染病杂志, 2017, 35(9): 513-8.

[5] 张磊, 张雯, 陈社平, et al. 骨髓细胞形态确诊黑热病4例回顾分析 [J]. 检验医学, 2021, 36(10): 1015-7 %@ 673-8640 %L 31-1915/R %W CNKI.

[6] 陈生邦, 杨成明, 张丑吉, et al. 国产两性霉素B治愈抗锑性内脏利什曼病1例 [J]. 中国寄生虫学与寄生虫病杂志, 2007, (03): 156 %@ 1000-7423 %L 31-1248/R %W CNKI.

[7] SUNDAR S, CHAKRAVARTY J, AGARWAL D, et al. Single-dose liposomal amphotericin B for visceral leishmaniasis in India [J]. The New England journal of medicine, 2010, 362(6): 504-12.

撰稿人

邓博，成都医学院2022级消化内科硕士研究生在读，主要研究肝再生、肝衰竭等方向的课题。

撰稿人

程双平，西部战区总医院消化内镜中心主治医师。熟练掌握胃镜、肠镜操作，熟练掌握内镜下息肉切除、内镜下止血、食管支架安置、内镜下营养管、肠梗阻减压管安置术、异物取出等治疗。熟练掌握食管静脉曲张的套扎术、硬化剂注射术及胃静脉曲张组织胶注射术等内镜治疗。熟练掌握EMR、ESD微创手术操作技能。

审稿人

汤善宏，西部战区总医院消化内科主任