通过外周血白细胞分类和病毒抗体鉴别诊断继发性浆细胞增多一例
【2022年血液与体液案例展示入围稿件】
作者 | 魏鑫1 郑建楠2
单位 | 中国医科大学附属第一医院：1检验科 2血液科
前 言
多发性骨髓瘤（MM）是起源于生发中心后终末分化B淋巴细胞的恶性克隆性浆细胞疾病，特征为单克隆浆细胞在骨髓中增殖，临床上导致高钙血症、肾功能损害、贫血和骨质破坏等终末器官损害，目前仍然不可治愈，治疗主要方法集中在化疗、靶向治疗及造血干细胞移植[1]。
多发性骨髓瘤的诊断标准为：有症状MM患者骨髓中单克隆浆细胞比例＞10%和/或活检证明有浆细胞瘤，同时存在相关临床表现即CRAB症状。无症状MM患者需要满足血清单克隆M蛋白>30g/L或尿M蛋白>500mg/24h和/或骨髓单克隆浆细胞比例为10%-60%，同时无相关器官及组织损害[2]。
案例经过
患者，男，57岁，2022年7月因“发热7天”就诊于中国医科大学附属第一医院急诊，急诊期间检验科检查血常规提示:白细胞5.28×109/L，血红蛋白157g/L，血小板31×109/L；同时发现患者外周血白细胞分数可见15%的浆细胞，提示可能存在浆细胞肿瘤。
但筛查血清蛋白电泳未见明显异常。患者随后血液科住院，进一步完善血液系统相关检查，骨髓细胞形态学、骨髓细胞流式免疫分型、病毒抗体分析，最终确诊为噬血细胞综合证、新型布尼亚病毒感染和EB病毒感染。
临床案例分析
患者外周血中可见15%浆细胞，骨髓细胞形态学可见浆细胞占31.2%，以成熟浆细胞为主，流式免疫分型显示存在15.4%单克隆浆细胞，主要表达CD45、CD38、cLambda、CD27、CD81、CD19，部分表达CD138、HLA-DR，不表达ckappa、CD117、CD34、CD33、CD56、CD3、CD4、CD5、CD8，为单克隆浆细胞群，但表型未见明显异常。
患者不存在多发性骨髓瘤相关CRAB症状，仅浆细胞数量增多，生化结果中血清蛋白电泳未见明显异常，免疫固定电泳未查到单克隆条带，需要考虑继发性浆细胞增多，和多发性骨髓瘤进行鉴别。后续EB病毒抗体阳性，第三方病毒检测提示新型布尼亚病毒抗体抗原阳性，排除多发性骨髓瘤诊断，考虑浆细胞增多由于病毒感染继发性因素造成。
检验案例分析
2022年7月4日入我院急诊，随后检测相关项目：血常规、CRP、凝血实验、肝功、肾功、血清蛋白电泳等。
血常规结果提示患者血小板31×109/L，存在血小板减少，随后进行外周血涂片复检血小板，的确存在血小板减少，另外白细胞分类计数可见15%成熟浆细胞，考虑能否存在血液系统相关疾病，类似浆细胞肿瘤。
患者随后转入血液科就诊，完善其他骨髓检查。辅助检查示：
骨髓细胞形态学检查：骨髓取材尚可，涂片、染色佳，骨髓有核细胞增生减低，无核红细胞/有核细胞＝100.0/1,G占37.2%，E占4.0%，G/E=9.30/1。
1.粒细胞系统增生欠活跃，各阶段细胞比值及形态正常。2.红细胞系统增生减低,以中、晚幼红细胞为主，细胞形态正常，成熟红细胞形态正常。3.淋巴细胞比值及形态正常。4.浆细胞比值明显增高，占32.0％，均为成熟浆细胞。5.组织细胞占4.0％，可见吞噬组织细胞，吞噬色素颗粒、成熟红细胞、淋巴细胞及分叶核细胞。6.视片一张见巨核细胞2只，血小板少见。血片：成熟浆细胞占21%，成熟红细胞形态正常，血小板少见。
骨髓流式免疫分型结果：单克隆浆细胞群占有核细胞的15.4%；抗原表达情况同“临床案例分析”部分，表型未见明显异常。
相关病毒抗体系列：EB病毒抗体阳性；新型布尼亚病毒抗体阳性。
初步诊断：1.噬血细胞综合证2.新型布尼亚病毒感染3.EB病毒感染。
知识拓展
与多发性骨髓瘤的鉴别诊断
01
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。
其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。
发病率估计为2～3/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄>40岁。目前，由于其早期症状为周身骨痛和肾功能不全，大多数患者在骨科和肾脏内科就诊。
在临床工作中，各种病毒感染引起发热伴血小板减少比较常见，患者外周血涂片及分类计数经常可以见到不同程度的浆细胞增多，甚至可以出现幼稚浆细胞，国内外也有很多文献报道特殊病毒感染的引起反应性浆细胞增多[3,4]，部分病例和浆细胞肿瘤区分困难[5,6]。
临检工作需要通过外周血细胞形态异常与临床及时沟通，完善骨髓相关检测，主要依靠流式免疫分型判断浆细胞的克隆性及表型情况，进而与恶性浆细胞病，如多发性骨髓瘤进行鉴别。
案例总结
在临床检验工作中，患者血常规检测是应用最广的检测项目，通过血常规异常及外周血涂片血细胞计数，可以为疾病的早期发现及诊断提供重要帮助。
在临检工作中血常规异常可以提示以下几类疾病：
①血小板减少通过涂片观察血小板形态可排除血小板聚集现象引起的假性血小板减少。
②血常规显示贫血通过观察成熟红细胞形态提示缺铁性贫血、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征等血液系统疾病可能。
③白细胞明显增高时通过观察白细胞形态鉴别诊断类白血病反应及血液系统恶性疾病，例如急慢性白血病、淋巴瘤及浆细胞肿瘤。
④通过观察成熟红细胞形态及内容物可以提示寄生虫感染等疾病。
在本病例中，患者以发热为首发症状就诊，临检血常规提示血小板减少，通过血细胞形态分析发现存在部分成熟浆细胞，但血清蛋白电泳结果正常，与临床沟通后，建议注意浆细胞肿瘤可能。
临床方面认为患者无骨痛、骨质破坏、肾功能不全等浆细胞肿瘤相关症状，但不能除外无症状MM的可能，随后进一步完善骨髓细胞形态学、流式免疫分型等检查，最终骨髓细胞形态学可以见到噬血现象和大量浆细胞，流式结果提示这些成熟浆细胞虽然为单克隆性，但免疫变型正常，不除外继发性因素，建议排除病毒感染相关因素。最终病毒抗体检测结果提示患者为新型布尼亚病毒感染和EB病毒感染。
专家点评
中国医科大学附属第一医院血液内科 王亚柱教授
多发性骨髓瘤（MM）是一种临床常见的恶性浆细胞病，肿瘤细胞分泌的异常单克隆蛋白可引起患者的肾功能损害、骨质破坏、凝血功能异常等相关症状，早期诊断和治疗对于此病预后很关键。患者的骨髓细胞形态学可发现异常浆细胞的存在，部分病例外周血中同样可以查到异常浆细胞。然而MM的鉴别诊断很关键，在我们的临床工作中，发现部分患者存在浆细胞明显增多，细胞形态学和恶性浆细胞不易区分，最终通过流式免疫分型和病毒抗体等相关检查确诊为病毒感染引起的继发性浆细胞增多，需要注意此类疾病的鉴别诊断。本病例中，检验科通过外周血白细胞形态分析发现异常浆细胞存在，病人及时转血液科诊治，进一步完善血液系统相关检查，为临床进一步明确诊断提供帮助，彰显出扎实的理论基础和丰富的临床检验工作经验。为病人做到了早期诊断和早期治疗。
在临床工作中，检验医生和临床医生需要及时沟通，尤其是对于血液病患者，早期均存在血象异常，早期发现蛛丝马迹，与临床沟通后可以为各种良恶性血液病的早期诊断和治疗提供帮助。
参考文献
[1]李诗文,刘卓刚,胡荣,等.多发性骨髓瘤相关心血管事件研究进展[J].中国实验血液学杂志，2019,27(06):2035-2038.
[2]沈悌，赵永强，周道斌，李剑。血液病诊断及疗效标准第四版2018,4:290-291
[3]Yu XJ, Liang MF, Zhang SY,et al.Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavirus inChina[J].NEngl J Med. 2011,364(16):1523-32.doi: 10.1056/NEJMoa1010095.
[5]MordechaiShtalrid, LevShvidel, EljakimVorst.Polyclonal reactive peripheral blood plasmacytosis mimicking plasmacell leukemia in a patient with Staphylococcalsepsis[J]Leuk.Lymphoma.2003.44(2):379-80.doi:10.1080/1042819021000029713.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼