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引文：降糖药「疗效」和「不良反应」，是否存在性别差异？
在过去的四十年里，全球2型糖尿病（T2DM）患者体量急剧增加。根据世界卫生组织的数据，患者人数从1980年的1.08亿人跃升至2014年的4.22亿人，其中以中低收入国家增长最为迅速。有流调显示，全世界男性T2DM患者比女性多1770万，背后的性别差异引起了人们的好奇。
2023年3月10日，欧洲糖尿病研究协会（EASD）官方期刊DIABETOLOGIA（IF：10.46）发表了一篇题为《2型糖尿病的性别差异》的综述文章。文章从“临床特征”、“并发症风险”、“药物疗效/不良反应”等方面就T2DM的「性别差异」进行了全面综述，旨在提高临床医生对疾病的认识，改善疾病管理。
降糖药物揭秘：「疗效」与「不良反应」的性别差异？
➤二甲双胍：二甲双胍是常用降糖药物，有证据表明，女性使用二甲双胍更容易出现副作用，对该疗法的依从性较低，因此二甲双胍治疗不足的现象在女性患者中更为常见。在降糖疗效方面，尽管生物利用度相当，男性患者接受二甲双胍治疗时糖化血红蛋白（HbA1c）的下降幅度往往更大，考虑可能与药物依从性相关。
➤磺脲类：男性以及体重指数（BMI）较低的患者使用磺脲类药物时，HbA1c降幅往往更大。
➤噻唑烷二酮类：在降糖方面，在肥胖女性患者中，噻唑烷二酮类药物往往较磺脲类药物带来更佳的HbA1c降幅；在不良反应方面，女性患者往往面临更高的体重增加、骨折和水肿风险，建议谨慎评估其在女性，尤其是绝经后女性中的使用。
➤钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：在改善糖代谢方面，少量证据表明，男性对SGLT2i治疗的反应更好；在心肾获益方面，SGLT2i带来的心肾获益无明显性别差异；在不良反应方面，尽管此前有证据表明，接受SGLT2i治疗的女性生殖道和泌尿道感染的患病率较高，但最近的分析并未报告截肢、骨折风险、生殖道感染或泌尿道感染方面存在明显的性别差异。
➤胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）：在降低HbA1c方面，GLP-1RAs并无明显的性别差异，不过艾塞那肽联合二甲双胍似乎对女性患者更为有效；在减重方面，GLP-1RA表现出显著的性别差异，女性患者往往减重效果更好；在不良反应方面，女性患者使用GLP-1RAs时出现胃肠道副作用的可能性更大。
➤二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）：在降低HbA1c方面，未发现明显的性别差异。
➤胰岛素：在降糖方面，女性接受胰岛素治疗达到HbA1c＜7%目标的比例较男性低；在不良反应方面，正常体重男性T2DM长病程的亚洲患者持续皮下胰岛素输注（CSII）治疗后使用预混胰岛素治疗与低血糖风险较高有关。提示在女性和正常体重患者中，胰岛素管理可能需要额外注意。
➤其他：他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）、血管紧张素II（ATII）阻滞剂、阿司匹林和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）是T2DM的常用处方药，证据表明，上述药物在疗效和不良反应方面存在显著的性别差异（见下表）。
表1 降糖及心血管治疗药物的潜在性别差异
注：CV，心血管；GI，胃肠道；HF，心力衰竭；UTI，尿路感染
图1 2型糖尿病并发症和药物治疗的性别差异
「临床特征」的性别差异？——男性确诊时，往往年龄更小，BMI指数更低
核心要点：
➤男性确诊T2DM时，往往年龄更小，BMI指数更低；女性确诊T2DM时，往往伴有更多的危险因素（如超重和高血压），尤其是在年轻患者中。
➤糖耐量受损（IGT）更多见于女性，T2DM和空腹高血糖（IFG）更多见于男性。
➤女性中，妊娠糖尿病史似乎是T2DM发展最突出的危险因素。
➤患有多囊症、睾丸激素水平较高或更年期提前的女性以及睾丸激素水平较低的男性患T2DM的风险更高。
图2 2型糖尿病危险因素、临床特征的性别差异
1.胰岛素抵抗的性别差异
证据表明，绝经前女性骨骼肌质量更高，肝脏胰岛素敏感性更高，刺激下胰岛素分泌水平更高，因此空腹血糖和HbA1c水平往往优于男性。然而，随着绝经期的到来，血压、低密度脂蛋白胆固醇和HbA1c的增加与身体脂肪分布不利变化并行发生，导致IGT风险增加。而在T2DM发病之前，女性往往也更容易伴有各种高风险因素，例如高BMI、高血压以及空腹血糖和血脂的高变异性。
2.肥胖与体脂分布的性别差异
通常来讲，男性确诊T2DM的年龄更小，BMI指数更低，而女性患者在确诊时，往往比男性表现出更高的危险因素负担，包括更高的血压和更大的超重增加，尤其在白人女性和年轻女性中。在女性中，腰围相比BMI能更准确地提示内脏脂肪组织（VAT）负担，考虑腰围是一个更可靠的心脏代谢风险预测指标。
3.糖尿病前期的性别差异
一般来讲，IGT在女性中比男性更常见，但IFG在男性中更常见。IFG主要由肝脏胰岛素抵抗增加和基础胰岛素分泌受损引起，IGT主要由外周胰岛素抵抗和刺激胰岛素分泌减少引起。IFG会增加男性卒中风险，IGT增加女性冠心病的风险。
不同诊断标准下的糖尿病前期（包括HbA1c），在两性中都与较高的全因死亡率相关，但综合心血管事件风险在女性中更高。研究提示，HbA1c水平可能低估了男性的空腹血糖，建议临床更多地应用OGTT。
4.“性激素对糖尿病影响”的性别差异
“性激素对糖尿病影响”存在明显的性别差异。在绝经前女性中，雌激素通过增加胰岛素敏感性和葡萄糖刺激的胰岛素分泌以及减轻β细胞凋亡，来预防T2DM。因此，过早绝经与T2DM的风险增加有关，激素替代疗法可以预防/延迟T2DM发病。
此外，最具性别差异的是睾酮对葡萄糖稳态的双向调节。在男性中，睾酮在生理上增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，增加GLP-1作用并减少炎症，从而维持β细胞健康。有趣的是，低水平的游离睾酮和高水平的性激素结合球蛋白（SHBG）与T2DM患者的死亡率独立相关。高SHBG通过调节生物活性睾酮和减少组织雄激素化来影响健康，并产生额外的直接影响。然而，低SHBG与胰岛素抵抗和T2DM风险相关，并介导肝内脂肪与T2DM之间的关联，对女性的影响更为显著。相反，在女性中，睾酮增加会导致胰岛素分泌亢进、线粒体功能障碍、氧化应激和β细胞功能障碍。因此，睾酮缺乏使男性易患T2DM，而雄激素过量会增加女性的T2DM风险。例如，多囊卵巢综合征和雄激素过多的女性发生高血糖的风险是一般人群的4倍。
5.妊娠对糖尿病的影响
在整个生命周期中，由于生殖因素，女性会比男性经历更大的荷尔蒙波动和身体变化。研究证实，妊娠期糖尿病（GDM）是女性T2DM进展最为显著的独立危险因素，尤其会影响肥胖伴有胰岛素抵抗的女性，不过如果非肥胖女性出现β细胞容量降低，也可能会受到影响，因为β细胞质量的降低导致无法代偿妊娠相关的胰岛素抵抗。
最近的荟萃分析显示，GDM的女性后续罹患T2DM的相对风险是一般人群的8.3倍。虽然给予了干预措施，但在“糖尿病预防计划”研究中，GDM女性T2DM的发病率在3年内仍要高出70%。因此，对于既往有GDM病史的高危女性，建议长期持续监测血糖并实施适当的预防方案。
「糖尿病并发症」的性别差异？——女性患者心血管并发症风险往往更高
文章指出，心血管疾病是导致T2DM患者死亡的主要原因，而女性患者发生心血管并发症和死亡事件的相对风险高于男性患者。一个潜在的原因是，在诊断时，女性患者相较男性更可能患有晚期动脉粥样硬化，并且更有可能伴有超重/肥胖等更多的危险因素。
并且，在T2DM患者中，女性心力衰竭和因心力衰竭住院的风险也高于男性，虽然随着年龄的增长，差异逐渐缩小。需要注意的是，高血压是心力衰竭进展的主要驱动因素，患有高血压的女性与没有高血压的女性相比，风险增加三倍（男性：增加两倍）。性别特异性分析显示，早在30岁之前，女性血压升高的速度就加快了。此外，T2DM对女性心力衰竭进展的影响更为显著（女性：5倍，男性：2.4倍）。考虑到女性更常患高血压、胰岛素抵抗和肥胖导致的舒张功能障碍，因此更常发生射血分数保持的心力衰竭（HFpEF）。
而在疾病管理方面，女性患者的用药依从性往往低于男性，且达到推荐的体力活动目标的比例较低，总之需要对女性患者进行更积极的干预以控制心血管相关不良结局。
医脉通编译整理自：Kautzky-Willer A,Leutner M,Harreiter J. Sex differences in type 2 diabetes. DIABETOLOGIA.2023 Mar 10.DOI：10.1007/s00125-023-05891-x，PMID：36897358
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