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假如一种癌症集齐了恶性程度高、复发速度快、易远处转移和治疗耐药的特点，会有多可怕呢？看看小细胞肺癌（SCLC）就知道了，它的5年生存率只有6%，活脱脱一个“小恶魔”。
而且比起靶向和免疫治疗进展迅速的非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC的精准治疗发展实在是步履蹒跚，因为科学界仍然对SCLC缺乏深入了解，没有开展过大样本量的基因和分子层面分析。料敌制胜的前提，得是熟悉敌情嘛。
近期美国研究者们在Cancer Discovery上发表的一项最新研究，就成功填补了空白，研究足足分析了3600例来自真实世界的SCLC活检样本，揭示了SCLC新的频发基因突变，并提出了新的基因亚型，有望指引未来的SCLC精准治疗[1]。
论文首页截图
由于SCLC患者确诊时大多属于不适合手术的广泛期（ES-SCLC），对肿瘤进行活检取样并不是临床常规推荐的策略，很大程度上限制了既往基因组层面分析的规模，样本量最大、能登上《自然》的分析，也不过纳入了110例经手术切除的肿瘤样本[2]，而且能够被手术切除的肿瘤，特点肯定也和ES-SCLC有不少差异。
本次研究则是基于著名基因检测公司Foundation Medicine收集的SCLC患者组织活检样本，以二代测序（NGS）从基因组层面展开全面分析，并结合一部分患者的病历资料，评估部分基因变异与临床结局的关系。
话不多说，下面就逐条列举本次研究中的新发现吧：
1.新发现的SCLC频发基因突变/重排
在既往已报告的SCLC常见基因变异，如导致TP53、RB1等抑癌基因失活的基因变异之外，本次研究新发现的SCLC频发基因突变包括KEAP1突变（突变频率约3%）、TET2突变（约2%）、SMARCA4（约1.5%）突变和ZNF703扩增（2.9%），新发现的频发基因重排则涉及ETV6、MYCL等基因。
SCLC常见基因变异及TMB情况
2.部分基因变异与SCLC患者生存结局的相关性
研究纳入患者中有607例病历资料可及，整体中位总生存期（OS）仅为8个月，但如存在染色体4q12区段基因，即KDR（编码VEGFR2）、PDGFRA或KIT基因变异（总体发生频率为1.1%），就与患者OS显著改善有关，特别是KDR和PDGFRA基因变异患者的中位OS长达67.9个月（KIT基因变异患者为24.0个月）。
而存在APC突变、CCNE1扩增等基因变异，则与SCLC患者的OS相对较差有关，这些发现也提示了不同基因突变或信号通路对SCLC的影响。
部分特定基因变异与SCLC患者OS的相关性
3.不同部位SCLC远处转移灶的基因组差异
SCLC极易向脑、骨髓和肝脏等部位发生转移，但既往很少有研究分析不同部位转移灶的基因组特点。本次研究发现，SCLC脑转移和肾上腺转移的肿瘤突变负荷（TMB）相对最高，且高于肺部原发灶；脑转移灶还更多见PTEN功能缺失突变和RICTOR扩增，提示PI3K/AKT/MTOR通路可能参与SCLC脑转移。
4.提出新的SCLC基因亚型
基于对SCLC患者基因组特点的分析，研究团队提出了3种新的SCLC分子亚型：1）无TP53和/或RB1基因变异型；2）STK11突变型；3）存在NSCLC常见驱动基因突变型，此类SCLC可能来自发生组织学类型转化的NSCLC。
1）无TP53和/或RB1基因变异型
大多数SCLC均存在这两个基因的失活基因变异，仅5.5%的患者两个基因同时为野生型，这类患者的中位OS与整体人群并无显著差异，但HPV病毒的检出率明显更高（12.7%，研究整体人群为1.8%），由于肺部不是HPV的常见感染部位，这可能提示患者的原发肿瘤在其它部位，也符合SCLC为神经内分泌肿瘤的特点。
2）STK11突变型
本次研究中的STK11突变检出率为1.7%，患者预后相对较差，且往往合并KRAS、KEAP1等NSCLC中常见的基因突变，提示可能的组织学类型转化。
3）存在NSCLC常见驱动基因突变型
研究者们共发现121例可能由NSCLC转化而来的SCLC，其中107例存在EGFR激活突变，多数为19号外显子缺失突变（68例），提示此类患者接受靶向治疗后，更可能发生组织学类型转化，但患者预后和基因组特点与新确诊的SCLC差异并不大；此外还有少数SCLC能检出ALK、RET、ROS1等NSCLC可靶向基因的变异。
共41例患者的活检样本同时包括NSCLC和SCLC成分，其中25例能检出共同的驱动基因变异，但部分患者的驱动基因变异发生改变或缺失，还有7例患者不存在共同的基因突变，提示NSCLC和SCLC可能是各自独立发生发展的结果。
可能由NSCLC转化而来的SCLC特点汇总
总而言之，本次真实世界、超大样本研究为SCLC精准治疗提供了相当详尽的数据，揭示的频发基因突变和基因亚型，也有望成为未来药物研发的突破口，希望科学家们能够用好这座宝山，把基因密码转化成致胜契机。
参考文献：
[1]Sivakumar S, Moore J A, Montesion M, et al. Integrative analysis of a large real-world cohort of small cell lung cancer identifies distinct genetic subtypes and insights into histological transformation[J]. Cancer Discovery, 2023.
[2]George J, Lim J S, Jang S J, et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer[J]. Nature, 2015, 524(7563): 47-53.
本文作者丨谭硕