1、HER2 与 EGFR 什么关系？
HER（human epidermal receptor，人表皮生长因子受体）家族属于四个密切相关的 I 型受体酪氨酸激酶（RTK）家族胞膜受体之一，与多种肿瘤的发生和发展密切相关。HER 家族主要有四个结构类似的受体分子，包括 ErbB-1（又称 EGFR，HER1）、ErbB2（也称为 Neu，HER2)、ErbB-3（HER3）和 ErbB-4（HER4）四个成员。
HER2 与 EGFR 同属于人类表皮生长因子受体家族，主要参与 PI3K/AKT 和 MEK/ERK 通路磷酸化和活化。
2、HER2 的变异类型有几种？
目前已经描述的 HER2 激活机制主要有三种：基因突变、基因扩增和过表达。
基因突变：是指 DNA 分子中碱基对的替换、插入、缺失，而引起的基因结构的改变。替换突变又称为点突变，包括无义突变、错义突变和同义突变；插入和缺失突变又称为移码突变。
基因扩增：基因拷贝数专一性增加。
过表达：基因编码产物显著增加的现象。
基因表达, 就是从 DNA 到 mRNA 再到蛋白质的过程, 该过程受到多种因素调控, 基因转录出 mRNA 的量不同，最终表达蛋白质的量也不同。
HER2 过表达由 HER2 突变、扩增或其它原因引起。
乳腺癌中，HER2 过表达通常与 HER2 扩增同时发生。
肺癌中，HER2 基因扩增与蛋白过表达之间没有显著相关性，HER2 基因突变也与 HER2 扩增水平升高无明显关联。目前观点认为，HER2 扩增通常与 HER2 突变相互排斥。
3、不同瘤种 HER2 变异类型有何区别？
乳腺癌…
约 20% 的乳腺癌中观察到 HER2 过表达。
胃癌…
约 22.1% 的胃癌为 HER2 过表达。HER2 过表达在胃食管结合部腺癌（32.2%）中比胃癌（21.4%）更常见，在肠型肿瘤（31.8%）中比弥漫型肿瘤（6.1%）更常见。
非小细胞癌（NSCLC）…
2%~4% 的 NSCLC 中存在 HER2 突变，多见于女性、从不吸烟者和肺腺癌患者，最常见的突变是 HER2 外显子 20 插入（48%）。未接受过 EGFR TKI 治疗的 NSCLC 中 HER2 扩增约占 3%，EGFR TKI 获得性耐药的患者中出现 HER2 扩增的约占 10%。2–20% 的 NSCLC 中发现 HER2 蛋白过表达。
胆道癌（BTC）…
大多数 BTC（54.3%）为 HER2 阳性（IHC 评分 ≥ 1+），10.9% 的 BTC HER2 IHC 评分为 3+。据报道，约 5%~15% 的 BTC 存在 ERBB2 扩增，并且多见于胆囊癌。
结直肠癌…
已知 CRC 患者中 HER2 过表达的频率约为 5%，报告的 ERBB2 扩增为 5.8%。同样，对癌症基因组图谱（TCGA）项目数据的分析发现，7% 的 CRC 患者存在体细胞 ERBB2 改变，包括扩增。
膀胱癌…
83 例患者中有 16 例 (19.2%) 出现 ERBB2 扩增，127 例患者中有 24 例（18.9%）出现 HER2 过表达（定义为 HER2 IHC 评分为 3 分）。
更多瘤种可参考下图：
4、HER2 的检测方法有哪些？
HER2 突变可用直接测序法（RT-PCR 或 ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；
HER2 扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或 NGS；
HER2 过表达使用免疫组化方法（IHC）。
5、乳腺癌、胃癌、肺癌的 HER2 检测内容是否相同？
乳腺癌和胃癌的 HER2 变异均以 HER2 过表达为主，首选检测方法均为免疫组化。根据 IHC 判读情况，决定是否行 FISH 检测。
所有乳腺原发性、浸润性癌均应行 HER2 检测。复发灶和转移灶也应积极进行 HER2 检测。
所有病理诊断的胃癌均建议进行 HER2 检测；对于新辅助治疗后的病灶以及复发或转移的病灶，如能获得足够标本，建议再次进行 HER2 检测。
NSCLC 目前 HER2 扩增和过表达定义较少，但 HER2 外显子 20 突变是一种临床验证良好的生物标志物。HER2 突变检测应作为初始 NGS 检测的一部分；尤其是当 EGFR TKI 耐药时，建议行 HER2 扩增检测。如果肿瘤组织不可及，液体活检是一种有用的替代方法。
6、乳腺癌和胃癌的 HER2 检测标准有何不同？
在乳腺癌中，需要对 HER2 进行完全膜染色才能将肿瘤归类为 HER2 阳性；然而，胃癌中，基底侧膜、侧膜或完全性膜强染色均可认定为 HER2 阳性。
HER2 在 HER2 阳性胃癌中的表达通常比在乳腺癌中的表达更不均匀。直观图示下图：
7、针对 HER2 靶点的治疗药物分几种类型？
① 单表位单克隆抗体：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、Margetuximab；
② 靶向 HER2 的 ADC 类：T-DM1、DS-8201、维迪西妥单抗；
③ 靶向 HER2 的 TKI 类：非选择性 HER2 TKI（阿法替尼、达可替尼、来那替尼）、选择性 HER2 TKI（Poziotinib、吡咯替尼、Tarloxotinib、Mobocertinib）；
④ 双特异性抗体：ZW25。
直观图示见下图：
8、HER2 靶向药在胃癌中疗效如何？
曲妥珠单抗晚期一线：ToGA 研究（曲妥珠单抗联合顺铂及 5-FU 或卡培他滨）奠定了曲妥珠单抗在 HER2 阳性胃癌一线治疗中的基础地位。曲妥珠单抗联合 SP 方案、曲妥珠单抗+XELOX 方案均显示在 HER2 阳性晚期胃癌一线治疗中获益。
曲妥珠单抗联合不同化疗方案的安全性及有效性夯实了曲妥珠单抗在 HER2 阳性晚期胃癌中的地位。
曲妥珠单抗的二线治疗：JFMC45-1102 研究显示曲妥珠单抗 + 紫杉醇的二线方案可以成为既往未接受曲妥珠单抗治疗、氟尿嘧啶类治疗失败后的 HER2（+）患者的治疗选择。
曲妥珠单抗跨线治疗：Li 等的多中心前瞻性观察研究结果显示一线赫赛汀治疗进展后二线继续联合赫赛汀与化疗单纯化疗组仍可获益。
Enhertu（DS-8201）：2021 年 1 月 15 号，美国 FDA 批准 Enhertu 用于既往接受过曲妥珠单抗的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃或胃食管交界处腺癌患者的治疗。此次获批主要基于 DESTINY-Gastric01 试验。
维迪西妥单抗（RC48-ADC）： 维迪西妥单抗的适应症为至少接受过 2 个系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌 (包括胃食管结合部腺癌) 的患者，HER2 过表达定义为 HER2 IHC 2+ 或 3+。
帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗：基于 keynote-811 实验结果，美国 FDA 加速批准了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于 HER2 阳性晚期胃癌的一线治疗。结果表明三联疗法可显著提升 ORR、DCR，提高完全反应率。
总体上，由于胃癌中 HER2 过表达异质性更强，靶向 HER2 的药物疗效在胃癌中要差于乳腺癌。
9、HER2 靶向药在肺癌中疗效如何？
Enhertu（DS-8201）：最近刚批准用于接受过系统治疗的晚期和转移性 HER2 突变型 NSCLC，目前是 FDA 批准的唯一针对 HER2 突变的 NSCLC 患者的靶向治疗药物。
在 destination-lung 01 试验中，在过表达 HER2（IHC 2+ 或 3+）和 HER2 突变的 NSCLC 的两个群体中评估了 T-DXd。对 49 例 HER2 过表达患者的中期分析中，ORR 为 24.5%，中位 PFS 为 5.4 个月；91 例标准治疗中进展的 HER2 突变 NSCLC 患者接受 T-DXd，ORR 为 55%，中位 PFS 为 8.2 个月。
靶向 HER2 的 TKI 类：选择性较低的 HER2 TKIs（阿法替尼、来那替尼和达可替尼）的结果令人失望，肿瘤客观应答较低；更具选择性的 HER2 TKIs，如 Poziotinib、吡咯替尼、Mobocertinib，已证明对 HER2 突变有更好的亲和力，这些药物的 ORR 约 22–28%。
化疗：在过去十年里，HER2 靶点在肺癌中的研究非常多，然而，目前只有一种经 FDA 批准的针对 NSCLC 的 HER2 靶向治疗药物，含铂化疗仍是首选一线方案。
与具有其他驱动基因突变的 NSCLC 相比，HER2 外显子 20 突变的 NSCLC 对化疗的反应可能较低，然而，HER2 靶向治疗是否优于化疗仍未得到解答，需要在未来的研究中进一步明确。
其余在乳腺癌或胃癌中有效的靶向 HER2 药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1，以及 PD1 抑制剂免疫治疗效果都欠佳。如有可能，患者应考虑在治疗期间参加 HER2 靶向治疗临床试验。
总体上，因为肺癌中更多的是 HER2 突变，而且肺癌中 HER2 过表达与扩增及突变无相关性，选择性强的 HER2 TKI 药物及 DS-8201 效果较突出，而目前对于针对 HER2 过表达的药物效果不佳。