▎药明康德内容团队编辑（来源：上海科技大学）
糖尿病目前已成为威胁全球健康的公共卫生问题，最新数据显示，当前我国成人糖尿病患病率高达11.2%，其中，2型糖尿病（T2D）占90%以上。目前，T2D的主要临床治疗药物都不能实现持久控糖，无法帮助患者长期恢复血糖稳态。大部分患者需长期甚至终身用药，导致副作用的积累及药物敏感性的降低，严重危害患者的身心健康和生活质量。
近日，上海科技大学生命科学与技术学院沈伟团队和温州医科大学李校堃团队黄志锋课题组合作，在国际代谢领域学术期刊《细胞代谢》(Cell Metabolism)在线发表重要成果，奠定了从中枢代谢调控视角发现抗糖尿病新靶标、研发可持久缓解T2D创新药物的关键理论基础。
该研究发现，通过中枢给药方式给予糖尿病小鼠成纤维细胞生长因子（FGF）家族成员FGF4，单次给药即可产生长达7周以上的持久控糖效应；下丘脑中糖敏感性神经元（GSNs, glucose-sensing neurons）及其表面高表达的FGFR1是介导FGF4调控血糖持久稳态的关键靶细胞和偏好性受体亚型。
▲通过中枢系统发挥持久缓解糖尿病的机制模式图（图片来源：参考资料[2]）
FGF是哺乳动物体内重要的内源调节蛋白，包括18个家族成员，它们以旁分泌或内分泌方式介导发育、组织内稳态/修复和机体代谢中许多关键事件。其中，FGF家族多个家族成员如FGF1和FGF21等，具有独特的调控糖脂代谢功能，是糖尿病等代谢性疾病的新“药源分子”。
本工作首先对多个FGF家族成员的降糖能力进行筛选，发现中枢给予FGF4与FGF1单次给药持续7周以上的控糖作用；而在更接近人类代谢综合征的疾病模型——高脂饮食诱导的肥胖糖尿病中，FGF4则表现出领先其他FGF的持久降糖能力。
为了深入探究FGF4持久控糖的机制，研究团队构建了一系列转基因敲除小鼠模型。结果表明，下丘脑作为中枢神经系统调节能量代谢的主要器官，同样是FGF4中枢给药实现持续性降糖作用的主要靶部位。
最后，合作团队设计了一种装载FGF4的柔性纳米脂质体，采用鼻腔给药的方式，同样展现出持久的抗糖尿病效应，为旨在研发糖尿病无创治疗手段提供了理论和技术支撑。
上海科技大学生命科学与技术学院助理研究员孙红彬博士和2020级博士研究生涂洪清、温州医科大学药学院硕士研究生林玮、成都医学院体温与炎症实验室副教授唐瑜博士为论文共同第一作者，上海科技大学为第一完成单位。温州医科大学药学院教授黄志锋和上海科技大学生命科学与技术学院长聘副教授沈伟为论文共同通讯作者。
封面图来源：123RF
参考资料：
[1] 生命学院沈伟团队与合作者发现FGF4通过大脑持久缓解糖尿病. Retrieved May 12, 2023 from https://www.shanghaitech.edu.cn/2023/0512/c1001a1077401/page.htm
[2] H.B. Sun et al., Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4. Cell Mebabolism (2023). Doi: 10.1016/j.cmet.2023.04.018