编者按：原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心最新数据统计表明原发性肝癌的发病率位列我国常见恶性肿瘤的第四位、病死率的第二位。目前，外科根治性治疗仍然是肝癌最有效的治疗手段，早期肝癌患者适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，中位生存期可超过5年。然而由于肝癌起病隐匿，导致我国肝癌患者初诊时70%以上已处于中晚期，失去了外科根治的机会。并且，肝癌术后复发率较高，5年内总复发率高达70%左右，复发后大多失去再次手术治疗机会。因此，目前系统抗肿瘤治疗，尤其是基于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的联合治疗，已成为不可切除肝癌最常用和最主要的治疗手段。
近来，我国《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》和2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》均对肝癌免疫治疗进行了推荐。然而，因篇幅所限，论述相对简略，难以完全满足临床应用的需要。为了更好地帮助临床医师合理、有效、安全地应用免疫联合治疗药物和方案，我国学者在《基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）》的基础上，结合最新研究进展和专家经验总结归纳出翔实的临床应用细则，最终修订完成了《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）》，为ICIs在肝癌治疗中的全程管理提供参考。本文节选了“共识”中有关一线免疫联合治疗方案的主要内容，供广大读者学习交流。文末附原文下载链接。
2007年，索拉非尼成为肝癌首个获批的一线治疗靶向药物。自2018年后，更多靶向药物如仑伐替尼、阿帕替尼和多纳非尼等陆续上市。近年来，随着对肿瘤免疫学的深入探索，ICIs的临床应用开辟了肿瘤治疗新局面。以ICIs为基础的联合治疗模式在肝癌治疗中不断获得新的突破，进一步提升了肝癌患者的临床获益。ICIs包括程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抗体、程序性死亡配体-1（PD-L1）抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗体等。其中PD-1 抗体包括纳武利尤单克隆抗体（简称单抗）（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、信迪利单抗（Sintilimab）、卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）、替雷利珠单抗（Tislelizumab）、特瑞普利单抗（Toripalimab）、派安普利单抗（Penpulimab）等；PD-L1抗体包括阿替利珠单抗（Atezolizumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab）、恩沃利单抗（Envafolimab）等；CTLA-4抗体包括伊匹木单抗（Ipilimumab）和替西木单抗（Tremelimumab）。
免疫治疗联合抗血管生成药物
IMbrave 150研究是一项国际多中心III期临床研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中位总生存期（mOS）可达到19.2个月，中位无疾病进展期（mPFS）达到6.9个月，客观缓解率（ORR）为30%。在中国亚组人群更具疗效优势，联合治疗组OS达到24.0个月（表1）。基于该研究，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）分别于2020年5月和10月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌。目前该方案为CSCO、美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肿瘤学会（ESMO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》等各大学会和指南的优先一线系统治疗推荐（证据等级2，推荐A）。
ORIENT-32研究是一项国内开展的多中心III期临床研究。信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗类似物）的mOS虽尚未达到，但mOS显著优于索拉非尼组，mPFS达到4.6个月，ORR为21%（RECIST v1.1）（表1）。基于该研究，NMPA于2021年6月批准信迪利单抗联合IBI305一线治疗不可切除或转移性肝癌，该联合治疗方案被《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》、2022版CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南》以及2022版CSCO《原发性肝癌诊疗指南》纳入一线治疗推荐（证据等级2，推荐A）。
目前，亦有多项肝癌一线免疫联合治疗的III期临床研究正在开展，详见附录表1。
免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
多项免疫联合靶向治疗组合在肝癌一线治疗中开展临床探索。Study 117研究（仑伐替尼联合纳武利尤单抗）及Keynote 524研究（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）均证实ICIs联合仑伐替尼在一线治疗中有较好的肿瘤应答。Keynote 524研究结果显示，基于mRECIST和RECIST v1.1标准的客观缓解率分别达到46.0%和36.0%，mPFS分别为9.3个月和8.6个月，mOS为22个月，基于该研究进一步开展了该联合治疗策略的III期确证性探索（Leap-002研究），2022年ESMO会议Leap-002结果公布，未达到预设的主要研究终点OS和PFS。COSMIC-312研究发现，卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗相较于索拉非尼可显著延长肝癌患者的mPFS（6.8 个月 vs. 4.2 个月，HR=0.63，P=0.0012），而mOS差异无统计学意义（HR=0.90，P=0.438）（证据等级 3，推荐 C）。III期SHR-1210-III-310研究证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性肝癌，达到主要终点，2022年ESMO会议公布基于RECIST v1.1评估的mOS和PFS分别为22.1个月和5.6个月，ORR为25.4%，均明显优于对照组，同时正在中国及美国同步申请相关适应证（证据等级2，推荐A）。2022年CSCO肝癌指南将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗作为晚期肝癌一线治疗推荐，将仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗作为III级专家推荐。以上一线免疫联合治疗I期、II期研究、小样本临床研究的疗效数据，详见附录表2。
双免疫联合治疗
HIMALAYA研究是全球多中心、开放III期研究，既往未接受过系统治疗的不可切除肝癌受试者接受替西木单抗联合度伐利尤单抗双免疫治疗，ORR为 20.1%（基于RECIST v1.1），mPFS达到3.8个月，OS达到16.4个月（表1）。2022 CSCO肝癌指南将度伐利尤单抗联合替西木单抗（STRIDE 方案）作为I级专家推荐（证据等级 2，推荐 B）。III期RATIONALE 301研究证实，在不可切除肝癌一线治疗中替雷利珠单抗OS不劣于索拉非尼，mOS分别为15.9、14.1个月（HR=0.85，P=0.0398）， OS未满足优效性检验，mPFS分别为2.1、3.4个月，ORR分别为14.3%、5.4%。
系统治疗联合局部治疗
局部治疗是中晚期肝癌治疗的重要手段。多项指南推荐局部治疗联合系统抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物、免疫治疗等，以进一步提高临床疗效。现已达成共识（89.32%），认为中晚期不可切除肝癌患者一线治疗推荐选择系统治疗联合局部治疗。目前，多项以ICIs为基础、联合局部治疗的研究正在开展，可大致分为3类：1）免疫治疗单药联合局部治疗；2）免疫治疗、靶向治疗联合局部治疗；3）双免疫联合局部治疗（详见附录表1）。
原文链接：国际肝胆胰协会中国分会, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组, 中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会. 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版). 中华肝脏病杂志, 2023, 31(1): 16-34. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20221215-00602.