前两天，一家德国生物技术公司的创始人在接受采访时称，他们针对癌症的疫苗可能2030年前上市。这新闻上了热搜，很多人对此非常振奋：终于有希望打一针就不得癌症了！
其实，大家误解了。这条新闻说到的肿瘤疫苗是“治疗性疫苗”，而非我们小时候打的乙肝、小儿麻痹这样的“预防性疫苗”。
疫苗的发明，可以称得上是人类医疗史上最伟大的成就之一，对传染病的预防甚至治疗起到了巨大作用。疫苗的出现，让曾经严重的传染病从地球上灭绝（最出名的当属天花）。曾经高传播性、高死亡率的各种传疾病，因疫苗的出现而变得得到有效控制。在抗击新冠疫情中，疫苗也功不可没。
但是，当面临癌症的时候，如果我们有这样一种治疗甚至预防肿瘤的疫苗，可以让人对“肿瘤”产生抵抗力，能帮助免疫系统识别并治疗癌症，那可以挽救多少人的生命？事实上，“肿瘤疫苗”的研发也是如火如荼。
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疫苗和肿瘤疫苗
要想全面了解“肿瘤疫苗”，我们需要弄清楚两个基本概念：第一，“疫苗”是什么；第二，“肿瘤疫苗”是什么。
1 .概念一：疫苗疫苗：通俗的描述，指将致病抗原<如细菌、病毒等>在不引起疾病的前提下注射进人体，抗原经过免疫系统识别并放大，经由DC细胞将信号传递给初始T细胞，产生能够特异性识别并抵抗致病源的CD8+T细胞和调节性T细胞，后续由B细胞引导记忆性应答，产生特异性浆细胞，分泌特异性抗体，在更长时期内迅速对致病源产生抵抗，从而减少患病的可能性。不同的疫苗可以使人体对疾病产生不同时效的抵抗力，最优者可以终生免疫。我们从小注射的各种预防针，都属于疫苗的范畴。
从小就要打疫苗2 .概念二：肿瘤疫苗肿瘤疫苗：也叫癌症疫苗。顾名思义，是可以诱导产生对特定肿瘤具有免疫力的疫苗。
肿瘤疫苗通常是含有肿瘤特异性抗原<TSA>或肿瘤相关抗原<TAA>的肿瘤细胞或碎片或片段。进入人体后，这些细胞碎片可激活人体自身免疫，诱发特异性免疫反应，克服免疫抑制状态，提高对特定肿瘤的抵抗，是一种主动免疫治疗方法。
根据其用途不同，一般将其分为两类：一类是预防性肿瘤疫苗，接种此类疫苗可减少或消除肿瘤发生的几率，如大名鼎鼎的HPV疫苗；一类是治疗性肿瘤疫苗，主要以肿瘤抗原为基础，用于放化疗或手术切除后的辅助治疗，如DC疫苗（如Provenge <Sipuleucel-T>）。
大名鼎鼎的9价HPV疫苗（默克）-02-
肿瘤疫苗发展史
知其然，更要知其所以然。关于肿瘤疫苗研发的历史，已经持续120余年。人类从未停止过利用疫苗来治疗恶性肿瘤的探索。
肿瘤疫苗发展重大事件（来源：Nature Reviews Immunolo）肿瘤疫苗开发的基本原理是：通过靶向肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异抗原（TSA），提升免疫系统对含特定抗原的肿瘤细胞的识别与杀伤能力。
在过去20年的历史中，治疗性肿瘤疫苗的研发可谓举步维艰。目前，获得美国FDA批准上市的治疗性肿瘤疫苗，是Dendreon公司的Provenge (Sipuleucel-T)，在2010年4月上市。这是全球首个治疗性肿瘤疫苗，用于治疗晚期前列腺癌。患者注射了肿瘤疫苗后平均多活了四个月。后来，几经波折后已经被中国公司三胞集团收购。
究其原因，肿瘤疫苗成功的一个至关重要的因素在于，疫苗选取的肿瘤抗原免疫原性或特异性不够强。
肿瘤疫苗中效果最好的，是针对由病毒感染引发的癌症，现有的疫苗基本上都是预防性疫苗。肝癌患者有54%的是乙肝病毒（HBV）感染导致的，针对HBV开发的疫苗能够减少肝癌患病几率。针对人乳头状瘤病毒（HPV）开发的疫苗，可以预防几乎所有子宫颈癌，以及部分喉癌，阴道癌。针对幽门螺旋杆菌（HP）开发的疫苗也在研发当中，HP和百分之六十的胃癌发生直接相关。
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如何构建肿瘤疫苗
肿瘤疫苗的活性成分包括四个关键成分：肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和递送载体。而抗原选择是设计肿瘤疫苗的最重要步骤，没有之一。下面我们就分类介绍一下不同的肿瘤抗原选择。
构建肿瘤疫苗的四个关键成分1.肿瘤疫苗构建的抗原选择
肿瘤相关抗原（TAA）
至今为止，大多数疫苗针对的是肿瘤相关抗原。TAA是人的自体蛋白，在正常细胞上有，在肿瘤细胞异常地高表达。包括：
（1）肿瘤/生殖抗原是通常只表达在免疫特许的生殖细胞上，例如MAGE-A和NY-ESO-1。
（2）细胞定向分化抗原是通常不会在成人组织表达的，例如GP100，PSA，PAP，MART-1和酪氨酸酶。
（3）肿瘤高表达抗原是在肿瘤细胞异常地高表达，例如HER2，MUC-1等。
溶瘤病毒抗原（OVA）
大约有10%的人类癌症是由于病毒感染导致的。经过改造或筛选的病毒具备作为抗原刺激免疫反应的功能（例如HBV和HPV）。
肿瘤新生抗原（Neoantigen）
肿瘤新生抗原：由肿瘤细胞突变产生的，仅在肿瘤细胞中表达，可被免疫细胞所识别的异常抗原。新生抗原来源于肿瘤特异性突变，因此，也被称为肿瘤特异性抗原（TSA）。TSA被人免疫系统识别为外来抗原，因此具有很高的免疫原性。通常是将肿瘤细胞与正常细胞进行比对，筛选出TSA。
肿瘤新生抗原，有两个重要特点：
（1）肿瘤细胞特有，正常细胞没有，故曰“新生”。
（2）抗原可以被机体免疫系统识别，能激活免疫细胞。只有能激活免疫细胞的异常蛋白，才能被称之为“抗原”。同时满足这两点，就是肿瘤新生抗原。
寻找新的肿瘤新生抗原或打开了靶向癌症治疗的大门2 肿瘤疫苗制剂的构建
一般来说，肿瘤疫苗制剂有两大类：通用型全肿瘤抗原疫苗和肿瘤新生抗原疫苗。
现在开发的方向主要是肿瘤新生抗原疫苗。肿瘤疫苗多是为了筛选和激活特殊的T淋巴细胞，可以分成以下三类：
1）细胞疫苗使用肿瘤细胞或者抗原递呈细胞（APCs）开发。GVAX疫苗，是利用基因技术使得肿瘤细胞可以表达蛋白因子GM-CSF，从而刺激免疫细胞反应。DC疫苗是利用自体DC细胞在体外识别肿瘤抗原，它们处理抗原并将其呈递在细胞表面，然后刺激T细胞反应。此外，灭活的减毒的细菌作为疫苗也属于细胞疫苗。
2）病毒载体疫苗（溶瘤病毒疫苗）
痘病毒，腺病毒，甲病毒及三类病毒的缺陷株和减毒株常作为病毒载体疫苗。一个案例，就是获得FDA批准的第二种治疗性肿瘤疫苗是治疗晚期黑色素瘤的T-VEC（Talimogene laherparepvec）。
3）分子疫苗（合成长肽疫苗）
合成长肽疫苗（SLP）是把抗原合成氨基酸长链多肽，直接注射入人体内，激活免疫反应。多肽疫苗是临床试验中最常用的疫苗。它可同时调用两种类型的T细胞来引发免疫反应。但SLP疫苗需要佐剂。佐剂必须与新抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反应。
4）分子疫苗（mRNA疫苗）
核酸疫苗，是把可以产生新抗原的DNA或RNA注射入体内，作为细胞内源性抗原。不需要额外的佐剂来刺激免疫反应。核酸疫苗可以通过病毒载体进入人体，也可以通过微载体（纳米载体），基因枪，微针，或原位电转的方法进入人体。
没错！因疫情火爆的mRNA新冠疫苗，原来是准备开发肿瘤疫苗的，无意间却新冠疫情火爆起来，一切都是命。
3.制备肿瘤疫苗最理想的抗原
肿瘤疫苗是否有效完全取决于抗原的特性。然而理想是丰满的，现实却是骨感的，这种完美的抗原可遇不可求。最理想的抗原满足如下条件：
（1）抗原只在肿瘤细胞特异表达，而在正常细胞上则不表达或极低表达。
（2）抗原在所有的肿瘤细胞上都表达。
（3）抗原蛋白是肿瘤细胞生存不可或缺的。
（4）抗原具有强免疫原性。
4.制备肿瘤疫苗的通用步骤
肿瘤新生抗原疫苗，是根据病人的具体肿瘤情况进行个性化接种的。一般，制备肿瘤疫苗存在如下步骤：
个性化肿瘤疫苗制备流程（1）肿瘤活检。提取肿瘤样本，进行实验室测试，对肿瘤做出更详细的推断。
（2）测序和分析。对肿瘤细胞和正常细胞的外显子进行测序，找出独特的突变。
（3）预测并选择新生抗原作为靶点。预测并设计识别患者肿瘤的新生抗原。新生抗原要能引起患者免疫系统的反应，并吸引T细胞攻击肿瘤细胞。
（4）开发个性化疫苗。以预测的肿瘤新生抗原为靶点，利用传递载体（如肽、RNA等）设计个性化疫苗。
（5）注射。接种新生抗原疫苗。
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肿瘤疫苗未来开发方向
肿瘤疫苗发展历经重重困难，但也积累了宝贵的临床研发经验。肿瘤疫苗在未来开发上呈现新的技术方向，主要包括：
1）肿瘤疫苗+免疫抑制剂
个体化精准肿瘤治疗，适用于多种有高肿瘤突变的癌症。“肿瘤疫苗+免疫检查点抑制剂“联合用药，可以产生有效的特异性杀伤且持续活化状态的T细胞，并且阻止肿瘤细胞建立抑制性肿瘤微环境。
2）分子疫苗
可以有效增强新生抗原表达。
3）DC细胞疫苗
基于患者自身免疫细胞开发。
4）配合纳米载体
可以增强运输能力，可以增强组织穿透能力。
5）配合放疗
对于体积大的肿瘤效果好。
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结束语
放眼全球，进入肿瘤疫苗的研发领域的企业已经有100多家。行业领头羊当属CureVac、BioNTech和Moderna 这三个先锋。其中，BioNTech的研发管线最全面，包括肿瘤相关抗原疫苗（FixVAC®）、半个性化疫苗（RNA-Warehouse）和个性化疫苗（IVAC®-Mutanome）。Moderna 的研发管线则包括个性化疫苗、肿瘤新抗原KRAS突变疫苗。而CureVac的研发管线相对集中，都是肿瘤相关抗原疫苗。
当前，各类肿瘤疫苗即将问世，肿瘤疫苗行业迎来黄金时代。吹开行业的春风，随着新技术的不断出现，肿瘤疫苗会取得更加瞩目的成就。
参考资料
[1]Turning the corner ontherapeutic cancer vaccines Robert E. Nature partner journals Vaccines （npj Vaccines） (2019) 4:7
[2]Engineering patient-specific cancer immunotherapies.Nature Biomedical Engineering Vol 3768, Oct. 2019 , 768–782
[3]Know your enemy：Vaccines are arguablyour greatest medical achievement. But to what extent can they help preventcancer? Machael Eisenstein Nature Vol 471 ,24 Mar. 2011
[4]Hu, Zhuting, Patrick A. Ott, and Catherine J. Wu. Towards personalized, tumour-specific, therapeutic vaccines for cancer.Nature Reviews Immunolo. 2018, 18, 168-182
作者自述：
木木先生，哈佛医学院博士后，现从事通用型细胞药物开发。爱科研，爱生活！