奥贝胆酸NASH适应症延迟获批，距离NASH成功还有多远？附：近半年NASH最新药物动态及相关靶点研发进展
近日，FDA胃肠药物咨询委员会最终以12:2（2票弃权）的结果，反对加速批准奥贝胆酸作为第一款NASH药物；同时，以15:1的投票结果，认为FDA需推迟奥贝胆酸的审批，以等待更多的关键数据。会议上审查了该药物批准的两个关键问题，最终认为奥贝胆酸在2期或3期纤维化NASH患者中的益处不大于风险。
奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，FXR通常在肠与肝脏中表达，是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子；FXR的活化可以降低肝细胞内的胆酸浓度。早在2016年5月被FDA批准联合熊脱氧胆酸（UDCA）用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者，或单药用于无法耐受的PBC成人患者。奥贝胆酸是继UDAC被授予孤儿药批准后的20年内，第二个用于原发性胆管炎（PBC）患者的药物。在今年1月，Intercept宣布FDA已接受奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的新药申请(NDA)，PDUFA日期为2023年6月22日。
这款全球第一个进入III期临床的NASH药物，本次拒批的信号反应了咨询委员会对于首款NASH疗法的批准仍然非常谨慎，特别是涉及到药物安全性问题。目前，全球针对NASH的靶点布局主要集中在已有药物获批上市的FXR激动剂、GLP-1R激动剂等；而在近期，除Madrigal的THR-β激动剂resmetirom的3 期临床试验达到积极顶线结果、89bio的FGF21类似物pegozafermin在IIb 期在研究取得积极结果、NGM的FGF-19类似物aldafermin在IIb期研究达到主要终点外，诸多国内企业在该领域的研发也取得了诸多进展。
一
NASH的治疗药物分类及市场预测
目前，NASH相关药物靶点主要包括以下几类：（1）核受体通路：甾体FXR激动剂，非甾体FXR激动剂，PPAR激动剂，甲状腺激素受体激动剂；（2）肝脏脂质代谢：脂肪酸胆酸偶联物，成纤维生长因子，ACC 抑制剂，FASN抑制剂；（3）肝脏趋化因子受体：CCR2/CCR5趋化因子受体拮抗剂；（4）靶向脂质毒性，细胞死亡及纤维化：线粒体丙酮酸载体抑制剂， Galectin-3抑制剂， Caspase 抑制剂，GLP1受体激动剂，非熊去氧胆酸。
据弗若斯特沙利文报告，随着创新药物逐步商业化，全球非酒精性脂肪肝病市场规模预计2030 年将达到322 亿美元。
全球NASH市场规模（亿美元）
与此同时，预计2030年，中国NASH市场规模也将达到355亿元。
中国NASH市场规模（亿元）
二
各靶点代表药物的最新进展（附相关靶点最新进展）
（一）THR-β激动剂：Resmetirom
甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH 的潜力。
Resmetirom（MGL-3196）是一款潜在“first-in-class” THR-β激动剂，2023年4月，Madrigal宣布FDA授予resmetirom治疗伴有肝纤维化的NASH的突破性疗法认定。公司方表示，基于为期52周的MAESTRO-NASH研究、MAESTRONAFLD-1研究等积极数据，预计于2023年第二季度向FDA递交resmetirom的上市申请。
2022年12月，Madrigal 宣布了resmetirom 的关键 3 期MAESTRO-NASH临床试验的积极顶线结果，入组患者在52周肝活检后继续治疗长达54个月，以累积肝脏临床结果事件，包括组织学转变为肝硬化和肝失代偿事件。患者以1：1：1的比例随机接受resmetirom 80mg，100mg或安慰剂，每天口服一次。结果显示：（1）与安慰剂相比，每日口服剂量（80 mg和100 mg）的resmetirom达到了主要终点，即：NASH分辨率和≥2点NAS减少，纤维化无恶化（两种剂量均p
据不完全统计，THR-β激动剂全球NASH 在研药物统计如下：
（二）成纤维生长因子类似物：Aldafermin、Pegozafermin
成纤维细胞生长因子(FGF）是一组结构相似的蛋白质超家族，目前已知的FGF家族共有22个成员，根据系统发育相似性，这22个FGF分属于7个亚类。FGF19亚类，包括FGF23、FGF21和FGF19，是全身循化性内分泌激素。FGF19是一种内分泌胃肠激素，其可通过细胞色素P4507A1抑制胆固醇合成和抑制胰岛素诱导的肝脏脂肪生成。FGF21可以作用于不同的FGFR，介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用，减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化，增加胰岛素敏感性并改善脂蛋白，治疗NASH。
1、aldafermin
2023年5月，NGM宣布aldafermin治疗NASH的IIb期ALPINE 4研究达到主要终点。ALPINE 4研究旨在探究aldafermin相较于安慰剂在160例代偿性肝硬化（F4）NASH患者中的有效性与安全性，为期48周。结果显示，该研究达到了主要终点。与安慰剂组相比，接受3mg aldafermin治疗的患者的ELF评分降低了0.5分（P值=0.0003），实现统计学意义下降。然而，在次要终点上，aldafermin没有达到肝纤维化程度改善≥1级，不具有统计学意义的改善。
早在2021年5月，NGM宣布aldafermin治疗伴有2级或3级肝纤维化（F2~F3）NASH患者的IIb期ALPINE 2/3研究，未能达到肝纤维化程度改善≥1级且NASH没有恶化的主要终点。
值得注意的是，ALPINE 4研究的临床设计上，NGM并没有沿用ALPINE 2/3研究更主流的主要终点，这也使此次aldafermin的积极结果蒙上一层阴影。
2、Pegozafermin
2023年3月，89bio公布了pegozafermin的临床2b试验的顶线分析结果。在一项多中心、随机双盲、安慰剂为对照的2b期临床试验中，使用pegozafermin每周一次或每两周一次治疗NASH患者共48周，结果显示：（1）分别有27%与26%接受每两周一次44 mg与每周一次30mg pegozafermin治疗的患者达成至少一个阶段的纤维化改善且NASH症状没有恶化；（2）分别有26%与23%接受每两周一次44 mg与每周一次30 mg pegozafermin治疗的患者达成NASH症状清除且没有纤维化恶化。
据不完全统计，FGF类似物全球NASH在研药物统计如下：
（三）Cyclophilin B：Rencofilstat
亲环蛋白B是参与胶原蛋白折叠、合成、分泌和最终交联形成纤维化基质过程的重要活性酶。
2023年5月，Hepion公司宣布，旗下cyclophilin B抑制剂rencofilstat在2期临床试验ALTITUDE-NASH中达到主要终点，即生理性肝功能得到了改善。具体表现为：NASH患者均出现3级以上的肝纤维化（根据AGILE 3+标准）。在接受剂量为225 mg的rencofilstat治疗4个月的患者亚群中，与基线相比，DSI评分平均降低1.62分（p
此外，所有其他次要终点也都达到了，包括肝损伤生物标志物、丙氨酸和天冬氨酸转氨酶（"ALT"和 "AST"）的降低；以及多种纤维化相关的生物标志物，包括ProC3（原胶原蛋白3 C端肽）、PIIINP（原胶原蛋白3 N端肽）、TIMP1（金属蛋白酶-1的组织抑制剂）、透明质酸，以及增强型肝纤维化（"ELF"）评分（PIIINP、TIMP1和透明质酸的综合评分）。
Rencofilstat是Hepion公司利用人工智能技术平台开发，目前尚未有其它药物开发用于NASH。
（四）GLP-1：Semaglutide
NASH 当前的治疗目标主要是减肥、预防Ⅱ型糖尿病和心血管疾病等并发症。GLP-1 受体激动剂可通过激动GLP-1 受体而以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并延缓胃排空，同时可通过中枢性食欲抑制而减少进食量。胰高血糖素受体激动剂可通过胰高血糖素促进脂肪代谢和肝脏能量消耗。
在美国肝病研究协会（AASLD）年会上，诺和诺德汇报了其GLP-1 受体激动剂Semaglutide 的阳性结果，结果显示：Semaglutide 治疗230 名患者，达到了NASH 缓解的主要终点；在所有剂量组中，使用Semaglutide的缓解比率显着高于安慰剂组（40.4%比17.2%）。
据不完全统计，GLP-1RA 全球NASH在研药物统计如下：
（五）PPAR 激动剂：lanifibranor
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类由配体激活的核转录因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ3种类型。PPARα在肝脏中高表达，调节脂肪酸的转运和氧化，因此PPARα的活性降低会导致脂肪酸的合成分解异常从而加重肝脏脂质的沉积。PPARβ/δ和PPARγ参与巨噬细胞的功能调控，激活后可使巨噬细胞由M1（促炎）表型向M2（抗炎）表型转化，从而减轻肝脏炎症。
针对NASH，一种PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar已在印度率先批准上市，这也是全球第一个获批用于治疗非肝硬化性NASH的药物，但该药在国际上尚未被广泛接受。
2023年3月，正大天晴与Inventiva公司向中国国家药监局药品审评中心（CDE）递交的1类新药拉尼兰诺（lanifibranor）片的临床试验申请已获得受理。拉尼兰诺是一种口服小分子药物，通过激活三种PPAR亚型在体内调节抗纤维化、抗炎症通路，有益于血管和代谢变化。2022年9月，正大天晴与 Inventiva 签订正式许可协议，在中国大陆、香港、澳门、台湾（大中华区）开发、生产并商业化拉尼兰诺 lanifibranor。目前，FDA 已授予拉尼兰诺用于 NASH 的突破性疗法认证和快速通道资格。
在 NATIVE IIb 期研究中，拉尼兰诺治疗 F1-F3 NASH 患者达到了主要终点和关键次要终点，包括 NASH 改善且纤维化不恶化、纤维化好转且 NASH 不恶化，该研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》上。拉尼兰诺是第一个在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）推荐的两个主要临床终点上均达到统计学显著结果的口服候选药物，这有助于其在 III 期临床研发中申请美国加速批准和欧盟有条件批准。
据不完全统计，PPAR 激动剂全球NASH在研药物统计如下：
（六）国内研究进展
据不完全统计，目前国内有20 余个NASH 药物在研，大多处于1 期临床阶段，进度较快的有靶向THR-β的歌礼制药ASC41（2 期）和拓臻生物TERN-501（2 期）、靶向PPAR的微芯生物西格列他钠（2 期）、靶向FXR 的拓臻生物TERN-101（2 期）和东阳光药业HEC-96719（2 期）、靶向FASN 的歌礼制药ASC40（2 期）、靶向PDE 的众生药业ZSP-1601（2 期）以及多靶点的君圣泰生物HTD-1801（2 期）。
1、石药/天境：TG103
TG103 最初由天境生物开发，它是一种注射用长效重组GLP-1Fc 融合蛋白。基于hyFc 长效融合蛋白平台技术，该产品的分子设计具有延长GLP-1 在体内的半衰期的特点，可实现每周一次或每两周一次的皮下给药。2018 年12 月，石药集团全资子公司石药百克与天境生物达成合作，获得了在中国大陆进行TG103 所有适应症开发与商业化的独家权利。目前，TG103 已在中国获批开展治疗超重/肥胖以及Ⅱ型糖尿病合并超重/肥胖受试者的临床试验，目前正在开展2 期临床试验。此次，TG103 获得两项临床试验默示许可，拟开发适应症分别为阿尔茨海默病、NASH。
2、歌礼：ASC42、ASC41、ASC40
歌礼制药是一家致力于病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎/原发性胆汁性胆管炎、肿瘤等领域创新药的研发和商业化，是国内最早布局NASH等肝脏疾病的公司，具有高效的临床管线推进及商业化合作能力。公司在非酒精性脂肪肝（NASH）进展同样亮眼，经过多年布局与努力，已有两款NASH产品推进至临床II期，ASC40有望成为全球同类首创。
歌礼制药抗病毒及NASH布局管线
ASC40 ：是由歌礼于2019年自SagimetBiosciences 引进的一款可口服的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，FASN是脂肪酸从头合成途径中的一种关键酶，该通路可导致NASH 患者肝脏中产生多余的脂肪，并激活纤维化和炎症机制。ASC40是国内NASH 研发最快的药物，已在国内完成Ⅱ期临床。
ASC41 ：是由歌礼自主研发的一种靶向肝脏的前药，其活性代谢产物为选择性甲状腺激素受体THR-β 激动剂。与Resmetirom 相比，ASC41 与THR-β受体结合亲和力以及处理能力更强。
3、信达：IBI362
Mazdutide（IBI362）是信达自礼来引进并开发的GLP-1R/GCGR双重激动剂，也是首个针对不同程度肥胖人群进行不同剂量临床开发的GLP-1类药物。该产品目前正在/计划开展4项适应症研究：其中6mg治疗肥胖/超重的III期入组已于2022Q4完成，有望在在2024年末-25年初获批上市；9mg治疗肥胖/超重的III期计划23年内启动，并有望在2026年获批上市；糖尿病的2项III期临床正在入组中，有望在2025年获批上市；2023年3月，信达宣布，旗下IBI362 注射液治疗NASH的临床申请已获批准。
4、众生睿创：ZSP1601
ZSP1601 是一种泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，是国内首个获得NASH 的临床试验批件的首创新药，目前完成Ib/IIa期临床研究。根据EASL 2022上披露的数据，在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ib/IIa期研究中，通过非侵入性标志物评价ZSP1601 在代谢、肝脏脂肪含量、炎症坏死和纤维化等几个重要的NASH 驱动因素方面的作用。主要的探索性疗效指标是与基线相比ALT 和肝脏脂肪含量（LFC）的变化。结果显示：ZSP1601 耐受性、安全性良好，可改善NASH 患者有效性指标。
参考资料
2、安信证券、东北证券、海通国际