反复尿频，尿检异常，竟是这种免疫复合物惹的祸
一女童多次入院，其病因是一种近年来才开始认识的肾脏疾病。
一、病例简述
患儿，女，11岁，因反复尿频伴尿检异常2年余再次入院。
2021.01.02来院住院诊断“1、高钙尿症；2、肾炎综合征”，未予特殊治疗出院，基本稳定。
2021.10.08因感冒后出现尿频、颜面及双下肢轻微浮肿，查尿蛋白2+，隐血2+，至本院就诊。免疫球蛋白+补体测定（2021.10.9）：IgG 9.60g/L，IgA 1.53 g/L，IgM 1.85g/L，视黄醇结合蛋白 42.0mg/L，补体C3 0.94g/L，补体C4 0.38g/L，总IgE 81.6 IU/ml。诊断“链球菌感染后急性肾小球肾炎”住院治疗7天，期间行肾穿刺：符合毛细血管增生性肾小球肾炎，病情好转后出院。
2023.03.20因蛋白尿再次入院，再次肾穿病理所见：肾穿剌组织，皮质及髓质，内见肾小球33只，小球略肿胀，细胞增生，以系膜细胞及部分内皮细胞为主，小球内见明显中性粒细胞浸润，毛细血管腔狭窄，小球无明显粘连及新月体，小管细胞轻度浊肿，无萎缩，间质轻度水肿，无纤维化，极少量炎细胞浸润，间质血管无殊。冷冻切片见小球10只，小球内IgG+，IgA+，IgM-，C3+++，C4-，C1q-，Fib++，颗粒状沉积于毛细血管袢。抗H因子抗体（-）。H因子 342.8μg/ml（200-1000），C3肾炎因子（-）。免疫球蛋白+补体测定（2023.03.21）: IgG 8.80g/L，IgA 1.79 g/L，IgM 0.99g/L，补体C3 0.19g/L，视黄醇结合蛋白 23.4mg/L，补体C4 0.31g/L，总IgE 123.0 IU/ml。
该病例病史已达2年以上，初次肾活检免疫荧光下仅见C3沉积，电镜下见到免疫复合物在基底膜内皮下、上皮下沉积。时隔1.5年后因蛋白尿加重再次活检上，C3+++，IgG+，IgA+，本次住院血浆C3有下降，上两次住院均正常水平，故可确诊为C3肾小球肾炎。
二、C3肾小球肾炎的病理特征
C3肾小球病的病理特征是肾小球以C3沉积为主+电镜下电子致密物沉积。
C3肾小球病(C3 Glomerulopathy)是近年来才开始认识的一类肾脏疾病，已成为肾脏病领域的一个研究热点，国外报道其占活检的比例为1.34%，发病率为2/106。C3肾小球病最显著的特点是肾小球以补体C3沉积为主和电镜下致密物沉积。补体旁路途径的异常激活是导致C3肾小球病的主要致病机制。
C3肾小球病的诊断标准为: 免疫荧光C3 阳性，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM) 和C1q 阴性; 电镜在内皮下和( 或) 系膜区可见电子致密物沉积; 除外系统性疾病。基于肾脏病理表型的差异，C3肾小球病又分为2个亚型，致密物沉积病(dense deposit disease, DDD)和C3肾小球肾炎(C3 glomerulonephritis，C3GN)
DDD 的免疫荧光染色C3 主要沿肾小球基底膜（GBM）呈短线状或绸带状沉积，电镜表现为连续、均质、飘带状电子致密物沉积于GBM 致密层，可伴包囊壁和肾小管基底膜沉积。光镜表现多样，25.0％-43.8％表现为膜增生样改变，其余可表现为系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎和新月体性肾小球肾炎等（图1）。
图1. DDD肾组织学特点注：A：光镜下肾小球呈膜增生性病变，肾小球基膜见不连续的嗜复红物沉积，呈“香肠样”病变(Masson，×400)；B：免疫荧光C3沿肾小球基膜线样沉积，系膜区粗颗粒沉积，包囊壁阳性(IF，×400)；C：电镜基膜致密层内见致密物电子致密物分布，基膜增厚(EM)
不同于DDD，电镜下C3GN 的电子致密物（图2）主要沉积于系膜区、内皮下，部分可伴上皮下、肾小球基底膜内非连续性沉积。免疫荧光染色C3呈颗粒状或团块状沉积于系膜区。光镜以膜增生样病变多见，亦可表现为系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾炎、轻微病变等，但严重时可伴新月体形成。
图2 C3肾小球肾炎肾组织学特点 注：A：肾小球呈增生分叶性改变，内皮及系膜细胞明显增殖(PAS，×400)；B：C3 呈颗粒状在系膜区或短线状沿襻分布(IF，×400)；C：电子致密物在肾小球基膜内皮下沉积(EM)
三、C3肾小球肾炎的临床表现
C3肾小球肾炎的临床表现为血尿、蛋白尿，部分伴有肾功能不全；血液中补体水平持续偏低。
C3肾小球病男女发病率相似，DDD患者发病年龄较早，好发于5-15岁儿童，但也有约20％的DDD患者发病年龄较晚。临床主要表现为不同程度的蛋白尿、血尿，部分伴肾功能不全，75%患者C3水平降低，C4水平多正常。
C3肾小球病作为补体调节异常性疾病，可由不同补体调节异常所致。经肾活检病理诊断后，临床上应积极完善补体功能、补体成分及相关抗体、基因检查，年长患者需同时完善血清游离轻链，血、尿免疫固定电泳检查（表1），包括：
补体途径活性测定[总补体溶血活性（CH50）、补体旁路途径溶血活性（AP50）、补体H因子] ；
补体成分及调节蛋白检测[补体C3、C4、H因子、B因子、I因子、膜辅助蛋白（CD46）] ；
补体活性标志物的检测（各补体因子的裂解产物：C3a 和C3b、C4d、C5a、Ba 和Bb活性检测）；
补体成分的自身抗体检测（C3NeF、C4NeF18、抗H 因子和B因子抗体）；
基因检测首选基因组测序，包括单核苷酸的变化和小的插入及缺失，甚至更复杂的重排，例如拷贝数变异等。不同个体的突变基因种类或区域都不尽相同，应对相应基因进行综合筛选，如编码补体H因子，I因子，CD46的基因CFH，CFI，CD46的基因突变筛查以及编码补体H 因子相关蛋白家族的CFHR1，CFHR2，CFHR3，CFHR4，CFHR5的基因突变筛查。
表1. C3肾小球病补体旁路途径异常的筛选指标
注：sMAC指可溶性的膜攻击复合物，抗-FH指抗H因子抗体，抗-FB指抗B因子抗体；aC3肾小球病则常表现为C3阳性，免疫球蛋白阴性或少量沉积，C4d阴性
四、C3肾小球肾炎的治疗原则
C3肾小球肾炎的治疗原则为对症支持治疗+细胞免疫抑制治疗。
C3肾小球病10年肾存活率近50%，预后与补体C3水平无相关性，诊断时存在肾功能不全是预后不良因素。目前C3肾小球病的治疗方案尚未达成一致的意见，相关治疗方案多是结合发病机制以及既往的经验来制定。
由于C3肾小球病主要病因与补体变异相关，因此在治疗上传统治疗药物效果欠佳，糖皮质激素、细胞毒性药物、免疫抑制剂无明显效果。同样，血浆置换、利妥昔单抗治疗效果欠佳。目前最有效的治疗方法是针对补体C5a 的单克隆抗体——依库珠单抗（eculizumab），有个案报道使用依库珠单抗可以降低移植后复发DDD患者的尿蛋白和血肌酐水平，需要更大样本量的研究验证其治疗效果。
C3肾小球病的治疗目标在于减少蛋白尿、延缓肾功能进展，建议根据病因治疗，主要需控制补体旁路途径过度激活，具体包括:
（1）对症支持治疗: 降压、降脂，降压以肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂为主。
（2）细胞免疫抑制治疗方案: 抑制过敏毒素的效应（C3a、C5a）、抑制免疫细胞应答或炎症反应、减少抗体的产生。可适用于保守治疗无效，肾功能持续性进展、蛋白尿无缓解患者，病理学上肾小球急性病变明显（如新月体、毛细血管内增生等）的患者，但目前尚无证据支持其有效性，可甲泼尼龙冲击后续小剂量激素治疗或间断环磷酰胺冲击，或口服吗替麦考酚酯/他克莫司治疗;抗CD20 单抗治疗适用于C3 肾炎因子阳性者。
（3）血浆疗法: 补体调节蛋白基因的异常（如H因子缺乏等）者，C3肾炎因子阳性者可行血浆置换或输注新鲜血浆。
（4）抗补体C5治疗: 依库珠单抗是抗补体C5单克隆抗体，防止C5裂解为C5a和C5b，减少C5a的产生，从而阻断膜攻击复合物的形成及其溶细胞作用。
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