EHA 2023｜侯明教授：总体有效率达36.4％！奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症Ⅱ期结果亮相EHA！

编者按

2023年第28届欧洲血液学协会大会（EHA）已于2023年6月8日-11日在德国法兰克福圆满召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，本次会议汇集多项前沿及重磅研究成果。

由山东大学齐鲁医院侯明教授牵头的“一项随机、开放标签Ⅱ期临床试验：评估奥布替尼用于治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）的疗效和安全性”入选EHA口头报告。梅斯医学特邀侯明教授分享该研究的研究思路和最新成果专访。

Q1：侯教授您好，ITP作为一种自身免疫性出血性疾病，发病机制复杂且异质性高，国内目前对于一线治疗失败的成人ITP患者，二线治疗都有哪些选择？疗效如何？

侯明教授：国内对于一线治疗失败的ITP患者，二线治疗选择较多。首先，指南推荐rhTPO和TPO受体激动剂（TPO-RA），不过由于价格昂贵，医保覆盖面较窄，而且有些地区门诊无法报销，只有住院才能报销，药物可及性相对较差。疗效方面，TPO-RA起效迅速，疗效持久，但停药后疗效难以维持，需要进行个体化维持治疗保证安全的血小板水平，减少出血事件。而且，药物过量可能会导致血小板升高过快，尤其对于老年患者或既往血栓的患者，血栓风险较大。

其次，指南推荐的二线疗法还有利妥昔单抗，能有效地帮助部分患者控制疾病，有效率约50%，长期的有效率约20%。

除此之外，还有国外的Syk抑制剂，即福他替尼，在美国已经上市，国内还处于Ⅲ期临床试验阶段，若达到临床研究终点，有望获批ITP适应症。

还在探索中的新药如BTK抑制剂（奥布替尼）已经在开展相关Ⅱ期临床试验，其他如FcRn受体的单抗及补体抑制剂C1单抗等也在研究中。另外，也有研究在尝试一些老药新用的探索等。

Q2:由您团队开展的这项研究入选EHA 2023会议口头报告，您介绍下这项研究开展的主要背景和最新研究结果？

侯明教授：在2023 EHA会议上，由我口头报告了“奥布替尼作为ITP二线治疗的Ⅱ期临床试验研究结果”，现场也引起了广泛的关注。在此之前，国外的一款BTK抑制剂—利扎鲁替尼（Rilzabrutinib），目前处于Ⅲ期临床研究，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据于去年年底发表在《新英格兰医学杂志》上，结果显示利扎鲁替尼在复发/难治性ITP患者中获得了快速和持久的临床活性，总有效率达到38%！而且患者耐受性可以，整体数据不错。

奥布替尼是一款具高度选择性的新型BTK抑制剂，是目前7款BTK抑制剂中对B细胞激活及分化抑制最强的抑制剂。因此，我们开展了一项BTK抑制剂奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）的随机、开放标签的2期研究，而且将奥布替尼设置两个剂量组，分别为30mg组和50mg组。结果显示，33例患者中12例患者达到主要终点，总体有效率达到36.4%！与利扎鲁替尼的初始反应率非常接近，而且持续有效率也达到了30%，数据相当不错！

在50mg组别中，有效率也达到40%！对22名既往对糖皮质激素（GC）/静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗有应答患者的亚组分析发现，在50mg组别中，患者初始有效率为75.0%，长期有效率也达到了50%！因此，对既往应用激素和丙球的这部分患者进行实验性治疗后的反应，也进一步印证这部分患者ITP的诊断是明确的。目前Ⅲ期临床正在启动中，未来有希望获批二线治疗甚至进入一线联合治疗策略。

此外，对于安全性，奥希替尼剂量为50mg，qd，剂量较小，患者安全性和耐受性良好，没有出现因治疗相关不良事件（TRAE）中断治疗或者死亡事件等，因此，整体安全性良好。

Q3：ITP发病机制复杂，单一靶点治疗疗效不佳，那么一线联合治疗都有哪些新策略？

侯明教授：ITP一线激素治疗的初始反应率可达到60%-70%，主要瓶颈在于如何提高持续缓解率，大部分患者会在减量停药的过程中复发。

目前的策略是两条腿走路。

第一是开发新药，包括我刚才讲到的BTK抑制剂、FcRn受体的单抗及补体抑制剂C1单抗等，目前都处于Ⅲ期临床试验中。另外还包括一些老药新用，如奥司他韦、全反式维甲酸等也可以不同程度的提高长期有效率。

第二，就是联合治疗。如一线首选的大剂量地塞米松，初始反应率很高，但持续反应率不高，因此现在探索较多的是以大剂量地塞米松为基础的一线联合治疗方案。目前具有RCT研究数据的联合方案大概有七个，分别包括大剂量地塞米松联合重组人TPO、小剂量利妥昔单抗、全反式维A酸、霉酚酸酯以及咖啡酸等等，这些联合治疗在持续缓解方面可从原来的20%提高到了接近50%，是一个不小的进步。

当然，未来的路还很长，仍有接近一半的患者不能从上述的这些治疗中获益，还有待于新药或者新的药物组合的探索。

Q4：随着国内外BTK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等研究进展的不断突破，多靶点联合治疗对于复发/难治（R/R）ITP患者的治疗前景如何？

侯明教授：随着国内外BTK抑制剂研究进展的不断突破，多靶点联合治疗已经成为国内外的研究热点，不断有新的联合策略进入Ⅲ期临床。

目前在国内，大剂量地塞米松联合全反式维A酸、奥司他韦、霉酚酸酯都取得了非常好的疗效，而且大部分都是口服联合，服用也相对方便，患者依从性较高，因此对于ITP患者的初始治疗，都起到了很好的加强作用，也让更多的患者有希望获得更长的生存期。

专家简介

 侯明  教授  

山东大学齐鲁医院  主任医师 博导

泰山学者特聘专家、卫生部及山东突贡专家、政府特贴

山东省血液免疫学重点实验室  主任

山东省血液系统疾病临床医学研究中心  主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心  副主任

ITP国际工作组指南制定专家组成员

ASH资深会员、APSTH执委

中华医学会血液学分会  常委

中国病理生理协会实验血液学会  常委

中国医师协会血液科医师分会  副会长

中国生理学会血栓与止血专业委员会  副主委

中国老年医学会血液学分会  副会长