胃肠不适是大多数肠道疾病的共同症状，也被认为是一种慢性内脏疼痛的重要信号。肠道中存在一类肠内分泌细胞，这些细胞释放激素和神经递质，以调节营养吸收、消化、运动、进食行为。肠嗜铬细胞（EC细胞）激活后将5-羟色胺释放到附近表达5-HT3受体的感觉神经末梢，将痛觉信号传递到脊髓。
2023年3月22日加州大学研究团队在Nature杂志上发表文章揭示了肠嗜铬细胞通过粘膜传入纤维调控急性和慢性胃肠道疼痛。
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ISV促进肠道高度敏感性，
并具有性别差异
细菌来源的短链脂肪酸是已知的肠内分泌细胞的激活剂。 异戊酸盐（ISV）可通过G蛋白偶联受体激活EC细胞。研究人员通过离体实验发现在光激活雄性NaV1.8-ChR2小鼠可增加结肠神经传入反应阈值，在孵育ISV后可进一步增强这种效应，但在雌性小鼠中并不能观察到这种作用。
通过在体钙成像技术发现腹腔注射ISV激活雄性小鼠6.5%背根神经节细胞，这种激活可被5-HT3受体拮抗剂阻断，ISV激活雌性小鼠的背根神经节细胞数量较少，仅为2.2%。结直肠膨胀(CRD)是一种常见的评估内脏敏感性的方法，结肠内灌注ISV可明显引起雄性小鼠内脏运动反应，但几乎不影响雌性小鼠的内脏运动反应，这些结果表明ISV促进肠道高度敏感性依赖于5-HT3受体，并具有性别差异。
图1：在体钙成像记录腹腔注射ISV后感觉神经元活性变化
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EC细胞在调控内脏超敏反应
进一步通过化学遗传学慢性抑制EC细胞活性后，ISV并不能增加雄性小鼠结肠神经传入反应阈值，也并不能增强雄性小鼠内脏运动反应，对雌性小鼠几乎无影响。然而，激活EC细胞活性后明显增加雄性小鼠结肠神经传入反应阈值，可被5-HT3受体拮抗剂阻断。在持续激活EC细胞活性引起长期的内脏超敏反应，这些结果表明EC细胞在调控内脏超敏反应中发挥重要作用。
图2：慢性抑制EC细胞活性
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EC细胞活性变化增加焦虑水平
初级传入神经纤维终止于肠道的粘膜、肌肉和血管腔室，以及肠系膜等不同组织中，形成低、高阈值和广泛动态变化的纤维。一般认为低阈值和高阈值神经纤维扩张后导致内脏疼痛。有意思的是，离体实验发现在抑制或激活EC细胞活性后均不引起这些纤维的变化，却能引起对扩张不敏感的粘膜传入纤维放电频率的变化。这就表明粘膜传入纤维将EC细胞信号传递给感觉神经元。
慢性激活EC细胞活性后小鼠在高架十字迷宫中开放臂的停留时间减少，增加小鼠焦虑水平。此外，在抑制EC细胞活性后也同样引起小鼠焦虑，这就表明扰乱肠道功能后增加焦虑水平。
图3：扰乱肠道功能后增加焦虑水平
总结
本文发现肠道中一类肠嗜铬细胞通过5-HT3受体能够调控胃肠扩张敏感性，慢性激活肠嗜铬细胞引起持续性疼痛同时增加焦虑水平。