（报告出品方/作者：东北证券，刘宇腾）
1. GLP-1 到 GLP-1RA：致力长效天然路径降糖
1.1. 取道自然：GLP-1 通过多种天然途径增强胰岛素释放
1.1.1. 天然 GLP-1 研究推进上游通路降糖
肠促胰素：首次发现于胃肠道来源的多肽激素。1902 年，伦敦大学医学院生理学家 Bayliss 和 Starling 在动物胃肠里发现了一种能刺激胰液分泌的多肽，这种能够刺激 胰液分泌的激素被命名为促胰液素。1906 年，Moore 教授发现十二指肠黏膜的酸性 液提取物对糖尿病患者有降糖作用，1932年法国学者 La Barre 首次提出“肠促胰素” 概念，描述了一种可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上段黏膜提取物。
人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和胰高糖素样肽 -1（GLP-1）。1971 年，加拿大 Brown 教授从小肠黏膜中分离出第一种肠促胰素， 即葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）。1975 年，Samols 和 Marks 教授发现，肠 道中的细胞可以被胰高糖素抗体染色。1983 年，Bell 教授团队通过克隆和分析人类 胰高糖素基因，发现两段胰高糖素原的基因序列与胰高糖素基因极为相似，胰高糖 素原在胰腺中可被剪切产生胰高糖素，在肠道中表达的基因产物剪切后可产生两个 与胰高糖素相似的胰高糖素样肽（GLP），即 GLP-1 和 GLP-2。
由 cDNA 推导的胰高糖素原结构表明，GLP-1 是激素原含有的胰高糖素样肽序列之 一，肠道提取物纯化实验结果表明，GLP-1 被合成为具有显著胰岛素释放作用的短 肽（7-36）形式。（7-36）-酰胺还可以抑制胰高糖素分泌，稳定血糖。此外，GLP-1 的多重获益也使 GLP-1 成为治疗 T2DM 新的药物靶点。
生理作用结构功能及结合位点明确，天然产物降解速度快，修饰产物开发难度低、 成药性高。研究表明，GLP-1 中的 His7、Gly10、Phe12、Thr13、Asp15、Phe28 和 Ile29 是影响 GLP-1 与 GLP-1 受体（GLP-1R）结合主要的氨基酸位点，而 His7、 Gly10、Asp15 和 Phe28 是激活 GLP-1R 主要的氨基酸位点。GLP-1 分布在肠道、血 液、肝脏和大脑中，在被二肽基肽酶-IV（DPP-4）识别后，会被切割成 GLP-1（9- 36）酰胺而迅速失效。除了 DPP-4，肽链内切酶 24.11（NEP 24.11）也会参与 GLP1 的降解。同时，GLP-1 还会快速被肾清除。因此，天然 GLP-1 在体内的半衰期通 常只有 2-3 min。
我们看好 GLP-1 修饰产物在控制血糖领域的应用前景，目前，一些胰高糖素样肽1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-RA）药物已上市或完成 了临床随机对照试验，具有较高的疗效和安全性。
1.1.2. 生理机制：GLP-1 调节膜电位、离子浓度、营养细胞增强胰岛素释放
GLP-1 是由肠道内分泌细胞合成和分泌的天然多肽降糖激素，由胰高血糖素原基因 编码合成。GLP-1 具有多重生理功能，除降低血糖外，还有减少肝糖输出、延缓胃 排空、减弱食物成瘾性、减弱肠道炎症反应等诸多效应。
GLP-1 控制血糖的机理：
促细胞膜去极化。GLP-1 在与 GLP-1R 结合后会激活腺苷酸环化酶（AC），激 活后的 AC 会刺激 ATP 向环磷酸腺苷（cAMP）转化，从而提高 cAMP 浓度进 一步激活蛋白激酶 A（PKA）和鸟嘌呤核苷酸交换因子（Epac2）。激活后的 PKA 一方面可以关闭 ATP 依赖的 K+通道，使细胞膜去极化。
促内流内放提高 Ca2+浓度，能量合成供应输送胰岛素。激活后的 PKA 可以激 活电压依赖的 Ca2+通道，使 Ca2+内流并产生动作电位。此外，PKA 还可以通过 激活三磷酸肌醇（IP3）促进细胞内 Ca2+释放。而激活后的 Epac2 可以进一步激 活 Ras 蛋白 1（Rap1）和磷脂酶 C（PLC），从而激活 IP3 和二酰甘油（DAG） 途径，促进细胞内 Ca2+释放。所有这些途径都会导致细胞内 Ca2+浓度增加，从而促进线粒体合成 ATP，使胰岛素颗粒可以通过胞吐的形式释放到血液中。
营养胰岛 β 细胞。GLP-1 在Ⅱ型糖尿病患者的胰腺中还具有营养作用，可以抑 制胰岛 β 细胞凋亡，促进胰岛 β 细胞增殖。 防异常启动/过度降糖机制：葡萄糖保险。GLP-1 的促胰岛素分泌作用具有血糖依赖 性，葡萄糖也会关闭 ATP 依赖的 K+通道，使细胞膜去极化，激活 Ca2+通道，导致 Ca2+浓度升高，从而促进胰岛素颗粒胞吐释放。研究表明，当葡萄糖或 GLP-1 单独 作用时都不能影响膜电位变化及细胞内 Ca2+浓度，只有二者同时存在，才有激活效 应。
1.2. GLP-1 分泌细胞及受体广泛分布，具备调控多适应症潜力
1.2.1. GLP-1 是内源稳定的降糖物质
GLP-1 分泌在人体内分泌频率稳定，受营养物质调控，不受其他十二指肠激素刺激， GLP-1 类似物及多靶点 GLP-1RA 的安全给药剂量引发生理反应可控。 多通路协调。GLP-1 的分泌依赖于激素和其他一些营养物质刺激。分泌频率稳定。在进食后 GLP-1 分泌呈双相性，早期分泌时相出现于餐后 30~60 min，晚期分泌时相出现于餐后 1~3 h。GLP-1 在体内的分泌为脉冲式分泌，葡 萄糖的摄入可增加其脉冲的幅度而不增加频率，GLP-1 脉冲分泌的幅度可被阿 托品减弱。 不受其他十二指肠激素影响。在人类，无论是 GIP 还是其他十二指肠激素（胰 泌素、CCK、胃动素、胃泌素）都不能刺激 GLP-1 的分泌。 除了胃肠道，GLP-1 另一生成位点是脑。GLP-1 在一系列不同的后脑神经原内产生， 作用于脑干、下丘脑和中脑中的 GLP-1 受体的细胞，参与食物摄取、疾病应答，并介导应激调节等作用。 靶点分布广泛。GLP-1 是通过与细胞表面相应的 GLP-l 受体（GLP-1R）结合起作用 的。GLP-1 受体（GLP-1Receptor，GLP-1R）属于 7 次跨膜的 G 蛋白偶联受体 B 家 族（分泌素家族）中的胰高血糖素受体亚家族的一种，表达于胰腺及胰腺外组织， 包括中枢神经系统、心血管、胃肠道、肺、肾脏、甲状腺、皮肤、淋巴细胞、间充 质干细胞等，具有调节多种适应症潜力。
1.2.2. GLP-1 及相关通路分泌异常有潜在导致糖尿病的风险
Ⅱ型糖尿病与 GLP-1 及相关通路关系密切：GLP-1 释放不足、降解通路活跃。 GLP-1 释放能力不足：正常人血液中的 GLP-1 浓度表现出昼夜节律，白天比夜 晚更高，口服摄入营养物质会促进 GLP-1 分泌，从而促进胰岛素分泌，除此之 外，口服摄入蛋白质还可促进 GLP-1 合成。与正常人不同，Ⅱ型糖尿病患者与 正常人相比，在口服摄入营养物质后，GLP-1 释放能力下降，肠促胰素效应明 显减弱。 DPP-4 的过度活跃：研究表明，除了 GLP-1 分泌减少之外，GLP-1R 敏感性降 低，肾小球内皮细胞中 DPP-4 的过度活跃，也可能是潜在的Ⅱ型糖尿病的致病 机理。因此，静脉注射 GLP-1 可以帮助Ⅱ型糖尿病患者提高体循环中的 GLP-1 含量，从而控制血糖。
1.3. GLP-1RA 发展：一部终点是“长效+口服”的奋斗史
由于人体内产生的 GLP-1 易被 DPP-4 迅速裂解而失去活性，半衰期只有 1-2 分钟， 人们开始追求研发出性质更加稳定的 GLP-1 受体激动剂，即 GLP-1RA。全球已上 市 11 种 GLP-1RA。根据动物源性和人源性对已上市产品进行划分，动物源性的如 艾塞那肽，提取自希拉毒蜥，与人的 GLP-1 只有 53%的同源性。人源性 GLP-1RA 主要有利拉鲁肽，司美格鲁肽，度拉糖肽和阿必鲁肽等。
1992 年，艾塞那肽由纽约所罗门·波尔森研究实验室的约翰·恩博士从希拉毒蜥的毒 液中发现，他将其命名为 Exendin-4。① 1995 年，Exendin-4 在美国获得专利。阿 米林制药（Amylin Pharmaceuticals，Inc）获得了 Exendin-4 的专利许可，后与礼来 公司共同完成了对其的开发推广，并将其更名为艾塞那肽（Byetta）。结构特点： ① 人源性较低。前 30 个氨基酸残基与哺乳动物 GLP-1 的序列同源性约为 53%， 而与其 C-端非肽延伸结构没有相似之处。 ② DPP-4 切割位点保护。与 GLP-1 不同，Exendin-4 在 N-末端的第二个氨基酸位 置有一个甘氨酸，它保护 Exendin-4 不受二肽基肽酶-4（DPP-4）介导的降解和 失活。此外，Exendin-4 与哺乳动物 GLP-1 的不同之处在于其中心和 C-端结构 域的一系列氨基酸，相对于 GLP-1，Exendin-4 的 C-端延伸了 9 个氨基酸。 ③ 受体效价提高。C-端的延伸通过形成“色氨酸笼”来支持二级结构，并提高 GLP1 受体的效价，可以在 12 个小时甚至更长的时间里发挥作用。
艾塞那肽每天两次注射，患者依从性不高，创新微球剂型有效延长商业化寿命。 2005 年，艾塞那肽作为首个 GLP-1RA 被 FDA 批准上市，用于服用口服降糖药无法 控制的Ⅱ型糖尿病患者的血糖辅助控制。2006 年，ADA 年会首次报道胰岛素与 GLP1RA 联合治疗改善血糖、减轻体重、低血糖风险低。2009 年，艾塞那肽被批准用于 独立治疗，同年 8 月，艾塞那肽（中文名：百泌达）在中国获批上市。艾塞那肽周 制剂中的成分 DL-丙交酯-Co-乙交酯能够在注射部位形成微球贮库以减缓注射部位 药物消散，以此改善了药代动力学，实现 2 mg 剂量每周 1 次给药，并且对血糖控制 和体重的疗效与艾塞那肽每日 2 次给药的疗效相同。
1.3.2. 后续结构修饰肽：延长 GLP-1RA 药物半衰期并避免被 DPP-4 消解
发展主线：半衰期进一步延长
2008 年，由诺和诺德研制的 GLP-1RA 利拉鲁肽获批上市，该化合物具有长效活性， 只需每日 1 次给药，同时能防止肾脏消除并抵抗 DPP-4 降解。与之类似的还有 2013 年上市的利司那肽。2014 年，度拉糖肽获批上市，由 2 个 GLP-1 分子组成，提高了 生物利用度的同时减缓了肾脏清除率，且半衰期长，可以每周 1 次给药，在控制血 糖之外试验还显示了其对心血管的裨益。同年，人们头尾串联 2 个 GLP-1 分子形成 的化合物阿必鲁肽上市，将半衰期延长至 120h。此外，在这一年 ADA 指南首次将 基础胰岛素与 GLP-1RA 联合治疗纳入Ⅱ型糖尿病治疗路径。
附加价值：覆盖减肥适应症 2017 年诺和诺德开发的司美格鲁肽于被 FDA 批准上市用于成人Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制，将半衰期延长至 160 h，不仅可以更高效率地稳定控糖并达标，还可以降 低主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）风险。同年， ADA 指南将首个基础胰岛素 GLP-1RA 注射液纳入治疗选择。在糖尿病治疗领域之 外，司美格鲁肽也在减重领域崭露头角。根据欧洲药品管理局（EMA）的信息显示， 司美格鲁肽已于 2022 年获批。EMA 网站给出了三项研究证明司美格鲁肽确有减重 效果，这些研究涉及过去尝试减肥失败且 BMI 为≥30 kg/m2 或 BMI 为≥27 kg/m2 以及有体重相关健康问题的参与者。
新剂型开发：口服制剂提高患者依从性
2019 年，诺和诺德推出了首个 GLP-1RA 口服药物诺和诺姆（瑞格列奈），以期进一 步提升患者的依从性和降低用药成本。2021 年 4 月司美格鲁肽于中国获批上市，获 批的适应症为Ⅱ型糖尿病。2021 年 6 月 FDA 批准司美格鲁肽用于慢性体重管理， 适用于伴有至少一种体重相关合并症的肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥ 27kg/m2）成人。
1.4. GLP-1RA：市场空间广阔，多适应症赛道研发齐发力
GLP-1 受体激动剂应用前景广阔，具有较大发展潜力。根据国内外糖尿病治疗相关 临床指南，GLP-1RA 药物在合并心血管疾病或心血管高风险的 II 型糖尿病患者的 治疗过程中占据比较重要的地位。GLP-1 受体激动剂具有控制食欲、减肥和心血管 获益等多项生理功能，在降重、防治阿尔茨海默症、非酒精性脂肪肝、降压、改善 血脂等领域也有临床或临床前阶段数据支持。2022 年，全球 GLP-1 市场规模首次超 过胰岛素，糖尿病市场。统计中 9%的糖尿病患者使用 GLP-1，贡献了 31%的市场 销售收入。 中国 GLP-1 市场高速增长，有明确治疗作用的重磅产品或将迎来商业化放量。国内 GLP-1 市场起步较晚，由于相关药物治疗费用较高，GLP-1 行业还处于产品研发期。 2021 年 GLP-1 受体激动剂仅占中国糖尿病市场总额的 2.6%。据诺和诺德统计，使 用频率一周一次的司美格鲁肽、度拉糖肽等产品登陆中国市场后，国内 GLP-1 的市 场迎来明显增长，2022 年全年增长率预计达到 132.5%。据 Frost & Sullivan 报告， 预计 2030 年中国 GLP-1 市场规模可达 515 亿元，未来市场空间广阔。国内在研产 品管线丰富，随着国产仿制药及创新产品上市，GLP-1 市场仍存在较大上升空间。
2. 传统优势领域糖尿病、肥胖治疗需求增长
2.1. 生活方式改变，全球糖尿病诊疗市场扩容
2.1.1. 糖尿病治疗成药性高：GLP-1RA 辅助机体抑血糖物质开源节流
人体肠道细胞分泌的 GLP-1 半衰期短且易被 DPP-4 消解，若要持续发挥降糖作用， 需要以较高频率进行输注。而 GLP-1RA 是 GLP-1 的类似物，作为一类新型降糖药 物，其主要作用机理与 GLP-1 相似，都为葡萄糖浓度依赖性刺激β细胞分泌胰岛素， 同时抑制α细胞分泌胰高糖素进而发挥降糖作用，但与天然 GLP-1 相比，GLP-1RA 半衰期长，不易被 DPP-4 和肾脏消解，更适合作为药物使用。
2.1.2. 糖尿病致病机理复杂，环境因素凸显诊疗需求激增
糖尿病是因胰岛素绝对或相对分泌不足和（或）胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、 蛋白质、脂肪代谢紊乱性疾病，以葡萄糖和脂肪代谢紊乱、血浆葡萄糖水平增高为 主要标志。根据美国糖尿病协会（ADA）的“糖尿病护理标准”，主要糖尿病类型可 分为以下几类： Ⅰ型糖尿病曾被称为胰岛素依赖型，青少年或儿童期发病型糖尿病，发病机理是由 于自身免疫性 β 细胞破坏所导致绝对胰岛素缺乏，其特征是胰岛素分泌不足，需要 每日输入胰岛素。目前医学界尚不清楚Ⅰ型糖尿病的病因以及预防方法。Ⅱ型糖尿病 又称非胰岛素依赖型或成人发病型糖尿病，由于在胰岛素抵抗和代谢综合征的背景 下经常出现非自身免疫性进行性 β 细胞胰岛素分泌损失。
Ⅱ型糖尿病患者比例占多，占所有糖尿病患者群体的 90%-95%，致病因素复杂。Ⅱ 型糖尿病的主要致病因素包括遗传和环境两个方面。 1. 遗传层面来看，参与Ⅱ型糖尿病发病的基因很多，如 PAX4 基因参与人胰腺中生 成胰岛素的β细胞的分化，TM6SF2 基因 DNA 序列的变异会增加Ⅱ型糖尿病发病的风险等，这些基因作用大小不同，分别或共同影响糖代谢过程中的某个环 节，进而影响血糖。但是，这些基因只是增加易感性，即在相同外界环境下增加 了患病风险，并不一定会导致患病。 2. 肥胖、高热量饮食、体力活动不足和年龄增长是Ⅱ型糖尿病的主要环境因素，高 血压、血脂异常患者的Ⅱ型糖尿病患病风险也会增加。
在这些环境因素中，肥胖居于中心地位，现代生活方式导致糖尿病潜在患者增多， 治疗硬需求增长。 饮食不规律导致肥胖及胰岛功能障碍。体内的脂肪越多，尤其是腹部周围肌肉 和皮肤之间的脂肪越多，细胞对胰岛素的抵抗作用越强。进而使人体血糖升高， 变成糖尿病前期，最后演变成糖尿病。 不规律睡眠习惯增加糖尿病患病风险。长期的睡眠不足会导致交感神经的错乱， 导致血糖水平出现异常。肾上腺分泌大量激素刺激神经保持清醒的状态，导致 血管过度收缩，血压升高，从而造成身体激素代谢异常，最后血糖升高。而熬 夜也会造成肝脏的排毒出现异常，影响到胰岛素的分泌情况，胰岛素分泌减少， 糖尿病的风险上升。 肥胖人群比例增多，肥胖与糖尿病联系密切。肥胖患者腹腔内胃肠和肝脏周围 的脂肪增多，脂肪细胞紧紧包裹周围组织细胞上的胰岛素受体，阻碍了与胰岛 素的结合，因而胰岛 β 细胞只能增派更多的胰岛素入血。然而，高胰岛素血症 也会通过刺激食欲，摄入更多碳水化合物，促使更多葡萄糖转化为脂肪，加重 肥胖的进展。即肥胖致使胰岛素受体对胰岛素敏感性降低，代偿性地引起高胰 岛素血症，高胰岛素血症加重肥胖，形成恶性循环。
全球糖尿病患者基数庞大，数量呈上升趋势。据 WHO 报告，2021 年全球共 79 亿 人，其中糖尿病发病人数为 5.37 亿，占据全球总人数的 6.8%，糖尿病患者基数庞 大显示，2021 年全球成年糖尿病患者人数相较于 2019 年糖尿病患者增加了 7400 万， 增幅达 16%，突显出全球糖尿病患病率的快速增长。据 IDF 预测，2030 年糖尿病人 数将增至 6.42 亿，2045 年增至 7.82 亿，患者人数增长率达 21.8%。
中国糖尿病患者群体最大，患病率逐年增加。据 IDF 数据披露，中国糖尿病患者人 数从 2011 年的 9004 万人上升至 2021 年的 1.4 亿人，且 2045 年我国糖尿病患病人 数将预计上升至 1.74 亿人，为全球最大糖尿病患者群体。随着人口老龄化加速和生 活水平的逐渐提高，我国糖尿病患病率呈上升态势，从 2011 年的 8.8%糖尿病患病 率在 10 年增长至 10.6%。
糖尿病诊疗花费逐年上升，市场潜力依存。全球糖尿病相关医疗花费上升，从 2013 年的 5480 亿美元增长至 2021 年的 11740 亿美元。除总量外，全球人均糖尿病相关 花费同样呈增长态势，2021 年人均花费达 1838 美元，全球市场潜力可观。国内市场从 2013 年的 330 亿美元增长至 2021 年 1650 亿美元。同时，2021 年国内人均糖 尿病医疗相关花费也增长至 1174 美元，增长曲线陡峭，但与全球人均医疗花费仍有 近 700 美元的缺口，中国糖尿病市场潜力较大。糖尿病市场规模稳步增长，2022 年 以来在 GLP-1 与 SGLT2 的增长推动下，推动再度繁荣。
2.1.3. 国内糖尿病相关药物及市场表现
目前，治疗糖尿病的方案较为复杂，覆盖了生活方式管理、血糖监测和应用降糖药 物等方面。其中日常运动治疗和医学营养治疗，是控制高血糖的基础治疗措施。在 药物使用方面市面上主要采用的治疗糖尿病药物主要包括 α-葡萄糖苷酶抑制剂、二 甲双胍类药物、GLP-1 激动剂、DPP-4、SGLT-2 和胰岛素等。
2.1.3.1. 胰岛素类药物注射剂型为主，临床应用广泛
在Ⅰ型糖尿病患者中，胰腺不再产生胰岛素。β 细胞已被破坏，需要外部注射胰岛素 才能分解膳食中的葡萄糖。患有Ⅱ型糖尿病的人会自主产生胰岛素，但他们的身体 对胰岛素反应不佳。一些Ⅱ型糖尿病患者需要糖尿病药或胰岛素注射来帮助他们的 身体转化葡萄糖作为能量。（1）患者依从性低：胰岛素不能作为口服治疗，必须注 射到皮肤下的脂肪中才能进入血液。（2）临床上有潜在的过敏风险。
2.1.3.2. 非胰岛素药物种类繁杂，副作用限制部分品类应用
α-葡萄糖苷酶抑制剂：可竞争性抑制小肠刷状边界的 α-葡萄糖苷酶，从而延缓 复杂碳水化合物的消化和肠道对葡萄糖的吸收。二甲双胍：是用于口服治疗非胰岛素依赖型糖尿病。它与磺酰脲类药物的不同 之处在于，它不会增强胰岛素分泌，通常不会产生低血糖。 DPP-4 抑制剂：有助于改善 A1C，而不会引起低血糖。DPP-4 抑制剂不会导致 体重增加，并且对胆固醇水平有中性或积极的影响。 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂：可以降低糖化血红蛋白、空腹和 餐后血糖水平、体重和血压，并在不增加低血糖风险的情况下降低心血管和肾 脏疾病的风险。 磺酰脲类药物：自 20 世纪 50 年代以来使用，通常每天在饭前服用一到两次。 噻唑烷二酮：有助于胰岛素更好地在肌肉和脂肪中发挥作用，还可以减少肝脏 中的葡萄糖生成。 胆汁酸螯合剂（BASs）：BAS colesevelam（Welchol）是一种降低胆固醇的药物， 也可以降低糖尿病患者的血糖水平，有助于降低糖尿病患者的低密度脂素胆固 醇。由于 BAS 不会被血液吸收，肝功能不足患者友好。
2.1.3.3. “成熟应用+口服催化”刺激糖尿病诊疗市场总份额变化。
据统计，2021 年前 DPP-4 的销售份额基本维持在 100 亿美元，在 2022 年下降至 79 亿美元。胰岛素类药物销售市值逐年回落，2022 年销售份额为 153 亿美元。
GLP-1RA 提档 top1，后续潜力看好。GLP-1 激动剂和 SGLT-2 抑制剂表现亮眼，其 中自从 Rybelsus 在美国被批准使用的口服 GLP-1 受体蛋白治疗后，GLP-1 类药物市 场份额持续扩大，在 2022 年全球糖尿病市场销售份额中占比 37%，销售额超过胰 岛素，达到 225.9 亿美金，且 2021 年和 2022 年销售额增速分别达到了 95.2%和 38.3%。2022 年市场中有在售 GLP-1 产品的企业主要包括诺和诺德、礼来、阿斯利 康和赛诺菲，其中诺和诺德占据 GLP-1 产品市场 63%的市场销售份额，礼来以 35% 的市场份额居于第二位。我们看好 GLP-1 和 SGLT-2 类创新产品对糖尿病药物市场 的扩容作用。
2.1.4. 临床应用成熟化，多靶点药物潜在竞争力提升
临床效果受临床指南认可。据 2020 版《中国 II 型糖尿病防治指南》，推荐合并动脉 粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危的 II 型糖尿病患者，不论其糖 化血红蛋白是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上应用 GLP-1RA。 GLP-1RA 与胰岛素当前都以针剂剂型为主，但两者降糖机理不同。GLP-1RA 不适 用于胰岛功能完全丧失的糖尿病患者（如Ⅰ型糖尿病）、胰岛功能严重衰竭的 II 型 糖尿病患者和糖尿病酮症酸中毒的治疗，而胰岛素可用于各类糖尿病患者的降糖治 疗。临床上根据患者分型可酌情采取“GLP-1RA+胰岛素”联用方式治疗，并适当减 少胰岛素用量。
GLP-1 通过葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，激活胰腺受体， 从而改善血糖，我们认为其具备以下优势： GLP-1 受体在胰腺外组织中额外表达，可能具有有益的心脏和内皮保护作用。 单药/联用双优效。在Ⅱ型糖尿病受试者中进行的相关临床试验表明，在 12 周或 更长的时间内，这些治疗使 HbA1c 从 7.7-8.5%的基线水平降低了约 0.8-1.1%， 无论是单药治疗还是与二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮或胰岛素的联合治 疗都是有效的。 减体重。GLP-1 受体激动剂具有 DPP-4 抑制剂等不具备的减轻体重效用。安全性较高，不良事件（包括低血糖）的风险非常低。 因此，基于 GLP-1 的治疗是一种新的、现已成熟的Ⅱ型糖尿病治疗方法，与二甲双 胍联合治疗对二甲双胍单药控制不足的患者具有重要价值。
2.2. GLP-1 治疗肥胖症前景可观
全球肥胖人数不断增加，减重需求更加凸显。肥胖是一种多因素引起的代谢障碍疾 病，与多种慢性非传染性疾病相关，被世界卫生组织列为导致疾病负担的六大危险 因素之一。肥胖症是指体内贮积的脂肪量超过理想体重 20%以上，其发生机制是因 为能量摄入超过能量消耗，导致体内脂肪过度蓄积和体重超常。国际通用诊断肥胖 标准是体质指数（BMI），各国肥胖范围有所不同。在中国，BMI 大于等于 28 为肥 胖。
肥胖症患病人数持续增长，治疗市场空间广阔。Frost & Sullivan 数据显示，2022 年 中国肥胖症人数为 2.4 亿，较 2021 年增加了 0.1 亿人，预计到 2025 年人数将达到 2.7 亿。2020 年全球肥胖症患病人数达 12.11 亿人，中国占比达到 18.2%，是世界上 肥胖人数最多的国家。肥胖威胁着人体健康，同时也是 II 型糖尿病、高血压、高血 脂、脂肪肝、多囊卵巢综合症及心脑血管疾病等多种慢性疾病的潜在诱因。肥胖人 群逐年增加，庞大的受众群体将带来广阔的市场空间。
肥胖人群减肥意愿不断提升，体重管理市场潜力大。目前针对肥胖的治疗手段存在 疗效性不足与用药便利性低等问题，临床需求尚未被满足。药物治疗是肥胖治疗的 重要手段之一。相比于单纯的生活方式干预，通过减肥药物控制体重疗效更确切； 相比于手术治疗，采用药物治疗无手术并发症风险，副作用较少，患者接受度高。 据 Frost & Sullivan 数据显示，2021 年中国体重管理市场规模达 30 亿元，较 2020 年 增加了 11 亿元，同比增长 57.89%，随着国民对体重健康管理意识的提高，体重管 理需求将进一步增长，预计 2025 年中国体重管理市场规模将达到 96 亿元。
截止目前，FDA 共批准了 5 款药物用于治疗超重和肥胖，分别为奥利司他（Xenical， Alli）、芬特明托吡酯（Qsymia）、纳曲酮安非他酮（Contrave）、利拉鲁肽（Saxenda） 和司美格鲁肽（Wegovy），其中利拉鲁肽与司美格鲁肽为 GLP-1RA 类似物，也是仅 有两种获批减重适应症的 GLP-1RA。国内市场目前主要应用奥利司他治疗肥胖及 超重，有明确治疗效果的新型药物将解决巨大临床需求。 GLP-1 为当前减肥药黄金靶点，GLP-1R 药物迭代优化。胰高血糖素样肽-1（GLP1）分泌不足是导致肥胖的生理学机制之一。由于患者需要长期服药，减重药物的长 期安全性为未来研究的重点。GLP-1 在减重临床研究中显示出了更好的安全性，已 成为减重药物领域的新突破。诺和诺德开发的司美格鲁肽治疗效果优于同类产品利 拉鲁肽，礼来 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂替尔泊肽可达到体重降幅 22.5%的疗效， 表现出较大临床潜力。目前国内尚无 GLP-1 受体激动剂减肥药上市，多款 GLP-1 受 体激动剂处于临床在研阶段。
3. 他山之石：两架马车并驾齐驱，GLP-1 产品迎商业化放量
3.1. 诺和诺德
诺和诺德深耕糖尿病领域近百年，专注降糖药研发优化。Novo Nordisk（诺和诺德） 于 1989 年由两家丹麦公司（诺德胰岛素实验室、诺和治疗实验室）合并成立。随之 推出全球首支预充胰岛素注射笔NovoLet，并推动产品走向国际化。迈入21世纪后， 诺和诺德将重心放在了糖尿病领域，并很快占据了速效胰岛素的大部分市场。2009 年，诺和诺德推出首款人源 GLP-1 类似物—利拉鲁肽，快速获得市场认可，提高产 品认可度，为其带来巨大现金流。诺和诺德作为全球降糖药巨头，当前公司产品丰 富多样。其中，糖尿病和肥胖护理产品既布局了长效胰岛素、预混型胰岛素、速效 胰岛素和人类胰岛素，又不断推进 GLP-1 类产品占据市场份额。
诺和诺德收入增速大幅提升，毛利率及净利率持续稳定。诺和诺德 2022 年实现收 入 1769.54 亿丹麦克朗，同比增长 25.7%。其中，糖尿病和肥胖护理产品收入占比 88.4%，尤其是 GLP-1 类药物收入占比高达 47.1%；罕见病产品收入占比 11.6%。 2022 年实现毛利润 1485.06 亿丹麦克朗，近几年毛利率持续稳定保持在 83%。2022 年实现净利润 555.25 亿丹麦克朗，同比 2021 年的 477.47 亿丹麦克朗，增长 16.3%； 近五年净利率超过 30%。
GLP-1 类产品收入占比持续攀升，超过胰岛素类药物占比。诺和诺德 2022 年 GLP1 类产品 2022 年收入为 833.71 亿丹麦克朗，相较于 2021 年的 535.97 亿丹麦克朗， 收入增速高达 55.6%。其中司美格鲁肽产品放量带动 2022 业绩高速增长。GLP-1 类 产品收入占比从 2018 年的 23.4%上升至 2022 年的 47.1%，成为诺和诺德收入的中 流砥柱。胰岛素类药物 2021 年实现收入 560.06 亿丹麦克朗，2022 年降至 529.52 亿 丹麦克朗，收入占比也从 39.8%下降至 29.9%。2022 年 GLP-1 类产品的放量带来了 整体营业收入的大幅增长。
司美格鲁肽商业化放量，平均增速超 270%。司美格鲁肽（商品名：Rybelsus、Ozempic、 Wegovy）在 2022 年销售收入大幅攀升，年销售额破 772 亿丹麦克朗，近年销售额 的 45%。利拉鲁肽（商品名：Victoza、Saxenda）2022 实现年收入 229 亿丹麦克朗。 近几年来、销售收入稳定，但占比从 2019 年的 22.6%下降至 2022 年的 13%。反观 司美格鲁肽，由于其对肥胖症的疗效可观以及网红、名人的带货效应，Wegovy 收入 增速高达 346.5%。
相较于其他各地，中国地区销售增长率缓慢。2022 诺和诺德销售业绩表现较好，其 在北美、EMEA、ROW 地区的增长率分别达到了 35.4%、17.3%、28.2%，而中国地 区的增长率仅为 1.2%。诺和诺德的 GLP-1 产品 2020 年销售额为 74 亿丹麦克朗， 2022 年快速增长达到 148 亿丹麦克朗。 研发费用投入逐年增加，费用率保持平稳。据诺和诺德 2022 年财报披露，糖尿病及 肥胖症的研发投入主要集中在 GLP-1 类产品上，主要采用基于先进的蛋白质化学和 蛋白质工程的生物技术方法。罕见病产品的研发费用率也在逐年提高，仍专注于血 友病及其他罕见的血液疾病和人类生长激素的研发。对其他新领域也有所涉猎，助 力多种适应症的研发，如 NASH、阿尔兹海默症、慢性肾病。同时在研究中进一步 利用新的细胞治疗、RNAi 治疗研究技术平台。
3.2. 礼来
礼来公司于 1876 年 5 月 10 日在美国创立，至今逾 140 年历史，总部位于美国印第 安纳州。截止 2022 年底，礼来在全球约 37000 名员工，其中研发人员约 8900 名， 占比 24%。2022 年礼来实现收入 285.4 亿美元，其中研发费用花销 71.9 亿美元，占 销售额约 25.2%，销售及行政费用花销 64.4 亿美元，占销售额约 22.6%。近十年来， 礼来毛利率及费用率较平稳，得益于其降糖药产品不断创新，在全球糖尿病市场占 据有利地位。
礼来制药 1923 年推出全球首款商业化胰岛素，一直以来都是糖尿病治疗领域的全 球领导者之一。2022 年，用于治疗糖尿病的 Trulicity、Humalog、Jardiance、Humulin、Basaglar、Mounjaro药物占据总收入比例为48.5%，其中GLP-1类药物占比达27.8%。 GLP-1 类药物仍是礼来制药市场在糖尿病市场竞争力的亮点。 利来的明星产品 Trulicity（度拉糖肽）2017 年销售额为 20.3 亿美元，占销售额的 8.9%，至 2022 年实现销售额 74.4 亿美元，销售占比 26.1%。度拉糖肽自 2020 年底 纳入中国医保药品目录，其良好的治疗效果确保其在全球范围内进一步打开市场。
礼来制药净利率增速由负转正，成本下行。2022 年礼来制药营业成本由 2021 年的 73.1 亿美元下降至 2022 年的 66.3 亿美元，下降幅度明显。2022 年实现净利润 62.5 亿元，净利润增速从 2020 年、2021 年的-25.5%、-9.9%由负转正，2022 年净利润增 速达到 11.9%，业务发展良好。
欧美地区仍是礼来公司产品的主要销售地。从地区来看，美国是礼来营业收入的主 要来源，2022 年美国地区销售额为 181.9 亿美元，占据总收入的 63.7%。随后为欧 洲、日本、中国。
礼来制药 Tirzepatide 肥胖适应症达Ⅲ期临床终点。Tirzepatide（替尔泊肽）是一款 GLP-1R/GIPR 双重激动剂，于 2022 年 5 月首次获 FDA 批准上市，用于治疗Ⅱ型糖 尿病，并获得肥胖症快速通道资格。2023 年 2 月 6 日，礼来宣布中国Ⅲ期 SURMOUNT-CN 研究达主要终点和所有关键次要终点，取得积极结果，预计 2023 年礼来 GLP-1RA 产品体系将在 GLP-1 市场进入商业化放量阶段。 礼来公司商业合作多元化。礼来的糖尿病管线多与 Boehringer Ingelheim 开展合作， 包括 Jardiance（empagliflozin，恩格列净，口服 SGLT-2 抑制剂），Basaglar（甘精胰 岛素）等产品。Boehringer Ingelheim 是全球最大的家族制药公司，同时也是欧洲制 药工业协会联合会（EFPIA）的正式成员，主要关注的领域是：呼吸系统疾病、新陈 代谢、免疫学、肿瘤学和中枢神经系统疾病。礼来公司在中国选择了一些本土药企 作为合作伙伴，包括和记黄埔、君实生物、信达生物等。商业合作对双方而言都是 双赢的举措，随着本土创新药企业实力不断增强，商业化能力提高，中外企业的合 作模式也将更加呈现多元化。
4.重点公司分析
4.1. 恒瑞医药
恒瑞医药稳步推进国际化，争做国内医药研发龙头企业。恒瑞医药专注于科技创新， 目前已有 12 个创新药获批上市，60 余创新药处于临床开发阶段，260 多项临床实 现在国内外开展。聚焦抗肿瘤、手术用药、自身免疫疾病、代谢性疾病、心血管疾病等领域进行新药研发。公司目前在全球范围内拥有约 24000 名员工，其中研发团 队人员高达 5000 余人，确保规模化、专业化以及能力全面。公司在中国、美国、欧 洲、澳大利亚、日本等多地设立 15 个研发中心，拥有 8 个生产基地。 恒瑞医药布局多款 GLP-1R 产品，诺利糖肽机制独特实现长效。恒瑞医药目前管线 内包括 5 款 GLP-1/GLP-1R 产品，其中 3 款产品已进入临床阶段。目前进展较快的 诺利糖肽（HS-20004）已经进入了 II 期临床阶段。它是一款经棕榈酸修饰的 GLP-1 类似物。通过氨基酸序列的改造，诺利糖肽既保证了生物学活性，又增强了抵抗 DPPIV 酶解的能力。诺利糖肽结构中的棕榈酸还会与血清蛋白结合，延长其体内半衰期， 达到长效作用的效果，且与目前已上市的 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽等相比，诺利 糖肽不良反应发生率较低。
2022 年 3 月 1 日，恒瑞医药 SHR-1816 注射液的临床试验申请获得 NMPA 默示许 可，用于治疗成人Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。SHR-1816 为 GCGR 抗体/GLP-1 融合蛋白， 其结构设计为将 GLP-1 融合到 GCGR 抗体中联的 N 端。
4.2. 信达生物
信达生物制药覆盖多领域，在研管线丰富。信达生物成立于 2011 年，致力于开发、 生产和销售用于治疗肿瘤、自身免疫疾病、代谢类疾病、眼底病等重大疾病的创新 药物。信达生物高度重视新药研发及相关技术平台建设，目前已打造了贯通生物创 新药开发全周期的高质量技术平台，包括研发、药学开发及产业化、临床研究和营 销等平台，并完成平台的整合和优化，形成了高效的运行体系，为信达生物源源不 断产出创新药奠定了坚实基础。 信达 GLP-1R 产品 I 期临床数据亮眼，III 期临床积极推进。Mazdutide（IBI362） 是信达生物与礼来公司（Eli Lilly and Company）共同推进的一款胃泌酸调节素创新 化合物（OXM3），属于 GLP-1R 和 GCGR 双激动剂。作为一种与哺乳动物胃泌酸调 节素类似的长效合成肽，它与 OXM 具有相似作用机制。除了 GLP-1R 激动剂具有 的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，mazdutide 还可能通过 GCGR 的 激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。该产品 I 期临床数据已在柳叶 刀子刊 eClinical Medicine 在线发表，结果显示它成为全球首个减重幅度在给药 12 周即超过 11.5%的减肥单药，安全性良好。该产品布局的 II 型糖尿病和肥胖适应症 管线均进入 III 期临床试验阶段，进展最快的肥胖适应症相关临床预计 2023 年 Q1 完成。
4.3. 华东医药
华东医药业务覆盖医药全产业链，以医药工业为主导，同时拓展医药商业、医美产 业和工业微生物业务，在 GLP-1 领域，先后布局利拉鲁肽、司美格鲁肽，争取抢占 GLP-1 市场先机。 华东医药 GLP-1 布局三款产品，利拉鲁肽注射液即将上市。华东医药目前有 3 款 GLP-1 产品，其中利拉鲁肽注射液处于 NDA 阶段，司美格鲁肽注射液已完成临床 试验，HDM1002 处于 IND 阶段。利拉鲁肽注射液的糖尿病适应症上市许可申请于2021 年 9 月获得受理，并于 2022 年 8 月完成发补研究资料递交；肥胖或超重适应 症的上市许可申请于 2022 年 7 月获得受理，预计 2023 年底前获批上市，有望成为 国内首个获批减肥适应症的 GLP-1 受体激动剂。三款产品均为 GLP-1 受体激动剂， 通过激动 GLP-1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌 而发挥降低血糖的作用，因而不显著增加低血糖风险。同时，GLP-1 受体激动剂可 通过延缓胃排空、中枢性的食欲抑制降低体重，多项研究表明 GLP-1 受体激动剂对 降低心血管主要事件风险有显著作用。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
精选报告来源：【未来智库】。