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号外，号外！免疫治疗又“破冰”成功啦！
在刚刚召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，备受期待的肝细胞癌（HCC）重磅临床III期研究——IMbrave050首次公布了期中分析结果：由阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组成的免疫+抗血管联合治疗方案（T+A方案），可使HCC患者在根治性治疗（手术切除或消融）后的复发、远处转移或死亡风险显著下降28%[1]！
IMbrave050研究成果登上AACR年会
这是多年来全球HCC辅助治疗领域，首个报告阳性结果的随机对照、多中心、临床III期研究，而这个“首次取胜”一点都不简单：免疫+抗血管联合治疗对抗的HCC，可是复发率高达70%、在过去长期制约患者生存的凶残癌魔。
那么T+A方案是如何交出优秀答卷的呢？且听奇点糕道来。
探索之路，遍布荆棘
防治肝癌对中国人的生命健康有多重要，用一组奇点糕熟悉的数字就足以说明了：根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告（GLOBOCAN），中国每年新发肝癌超过41万例，因肝癌死亡超过39万例，分别占全球的45%和47%[2]。
冰冷而血淋淋，用来形容这组数字毫不过分，学界还预测到2040年时，全球肝癌发病和死亡数将较2020年再上升55%。患者越来越多、疾病负担愈发沉重，但肝癌患者的生存率却不见明显提升，我国患者的5年生存率仍只有12.1%[3]。
毕竟在肝癌患者长期生存和治愈之路上的，横亘着一道又一道障碍：首先由于起病隐匿、缺乏灵敏便捷的早期筛查手段，肝癌的早诊较为困难，据国家癌症中心赫捷院士团队最新调查结果，我国肝癌患者仅有约43%在相对早期（AJCC TNM分期I-II期）确诊，可能符合手术切除、消融或肝移植等根治性治疗的条件[4]。
早期确诊还只是第一关，根治性治疗是第二关，而治疗后极高的复发或转移风险，就是第三个“要命”的难关：国内外大量研究数据都显示，不管是手术切除还是消融治疗，HCC患者在根治性治疗后5年内的累计复发率都高达50-70%，大多数复发集中在治疗后2年内，但也有着不容低估的远期复发风险[5-6]。
HCC根治性治疗后，患者仍残留很高的复发风险
（图片来源：Clinical and Molecular Hepatology）
众所周知，“卷土重来”的复发性癌症，治疗往往都较为棘手，不管是再度手术切除还是消融，对复发性HCC的疗效都还不够好。那么能不能在第一次根治性治疗后，用有效的辅助治疗降低HCC卷土重来的风险呢？
至少在IMbrave050研究成功之前，答案是“否”。虽然国内外学界做了许多探索，但没有一种方案能闯过严格控制（安慰剂对照、随机研究）的临床研究，失败案例数不胜数，权威肝癌诊疗指南在辅助治疗推荐方面，也仍然是一片空白。
所以T+A方案要挑战的，无疑是一个极其难缠的对手，但许多人早就对T+A方案充满信心，对手身上的关键弱点，以及此前的成功经验，都是破敌制胜的关键。
强强联手，再战劲敌
正因为HCC凶残致命，以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗，问世不久就开始了对HCC的治疗攻坚，但在针对晚期HCC的临床研究中，免疫治疗单打独斗，大多没有显著获益，所以后续探索的方向就变成了免疫联合治疗。
2020年，T+A方案的关键临床III期IMbrave150研究大获成功，成为首个有效延长晚期HCC患者生存的免疫联合治疗方案，真正把HCC带入了免疫治疗的新时代，从这个角度来说，IMbrave050研究也是“站在了巨人的肩膀上”。
T+A方案能够率先破局，也得益于联合治疗方案的两种药物，能够在对抗HCC时实现优势互补：免疫治疗的作用机制已经广为人知，但HCC免疫微环境有明显的抑制性，髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制性细胞，以及众多非细胞组分，构成了限制抗肿瘤免疫的一张大网[7]。
不同类型免疫细胞亚群在HCC免疫微环境中的作用
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
而靶向VEGF通路的贝伐珠单抗等抗血管生成类靶向药物，就是帮助免疫治疗脱困的关键。进入免疫治疗时代后的临床前研究揭示，VEGF是免疫微环境中的关键免疫调节性分子，MDSCs、Tregs等抑制性细胞亚群都会受到它的影响，这正是抗血管生成类靶向药物与免疫治疗协同增效的主要依据。
用抗血管生成类靶向药物联合免疫治疗，还能够实现“一箭多雕”：HCC的一大特点是肿瘤血供丰富、新生血管众多，但这会使肿瘤微环境处于乏氧状态，利于癌细胞而不利于免疫细胞，也影响治疗药物的递送，靶向VEGF通路使血管正常化，能够纠正乏氧状态并改善给药，同样可助力免疫治疗发挥更好的作用[7]。
T+A方案联合治疗的多重增效机制
机制优势明确、既往表现亮眼，使多种免疫+抗血管联合治疗方案都在向可根治HCC进军，而T+A方案的IMbrave050研究率先成功，意味着它又成为了领航者。
更优预后，更多可能
IMbrave050研究是典型的随机对照、多中心、全球性临床III期关键研究，且专门面向根治性治疗后复发风险高的HCC患者群体，研究定义的手术组复发高危特征包括：1）肿瘤大小>5cm；2）肿瘤个数>3；3）存在微血管或大血管侵犯（门脉侵犯限Vp1/Vp2型）；4）病理活检提示肿瘤低分化（3-4级）[8]。
共有668例患者在完成根治性切除或消融（消融组复发风险根据肿瘤个数、大小判定）后的12周内，按1:1比例随机分至T+A方案辅助治疗组或主动监测组（研究开放标签），T+A方案组辅助治疗为期约1年（17个周期），并允许主动监测组患者疾病复发后交叉到T+A方案组治疗（系统性治疗或二次切除后辅助治疗）。
IMbrave050研究设计详情图
研究采用无复发生存期（RFS）作为主要终点，即患者从随机化分组到首次发生HCC局部/区域复发、远处转移或任何原因的死亡事件，也是本次AACR年会公布的主要数据；总生存期（OS）则是次要终点之一，但截至此次公布结果时，IMbrave050研究的中位随访时间为17.4个月，尚不足以得到成熟的OS数据。
接下来就是揭晓关键数据的时刻了：经独立审查委员会（IRF）评估的RFS数据显示，T+A方案组和主动监测组的12个月RFS率分别为78%和65%，两组的12个月疾病复发率分别为20%和34%，T+A方案辅助治疗使HCC患者的疾病复发、远处转移或死亡风险显著下降了28%（HR=0.72），研究成功达到阳性结果。
IMbrave050研究RFS数据Kaplan-Meier曲线图
从既往研究报告的复发模式来看，根治性治疗完成后的前2年，是HCC复发相对集中的高危期，与不良预后高度相关[5,9,10]，T+A方案辅助治疗能显著提升患者12个月RFS率，绝对是个非常好的开头，当前观察到的RFS获益不仅有重要临床意义，还非常有望转化为OS获益，助力更多患者的长期生存乃至临床治愈。
此外，亚组分析结果显示，各关键亚组患者的获益也与研究整体人群一致，T+A方案的治疗安全性也符合预期，与IMbrave150研究中的T+A方案组较为接近。综合疗效和安全性两方面来看，T+A方案足以立刻成为HCC辅助治疗的新标准，相信国内外权威指南和共识也很快要被改写，对T+A方案隆重推荐了。
IMbrave050研究不良事件发生情况及与历史对照
相信随着IMbrave050研究的随访时间不断延长和数据更新，更多的好消息和更全面的分析，还能让HCC免疫辅助治疗的使用更为精准。奇点糕还有一点小小的“私心”：T+A方案如果将来能为HCC围术期免疫治疗开辟出更广阔的天地，让更多患者有条件接受根治性治疗，那可就再好不过啦。
参考文献：
[1]Chow P, et al. CT003 - IMbrave050: Phase 3 study of adjuvant atezolizumab + bevacizumab versus active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) at high risk of disease recurrence following resection or ablation. AACR 2023.
[2]Rumgay H, Arnold M, Ferlay J, et al. Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040[J]. Journal of Hepatology, 2022, 77(6): 1598-1606.
[3]Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.
[4]Shan T, Ran X, Li H, et al. Disparities in stage at diagnosis for liver cancer in China[J]. Journal of the National Cancer Center, 2023, 3(1): 7-13.
[5]Xu X F, Xing H, Han J, et al. Risk factors, patterns, and outcomes of late recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma: a multicenter study from China[J]. JAMA Surgery, 2019, 154(3): 209-217.
[6]Kim J, Kang W, Sinn D H, et al. Substantial risk of recurrence even after 5 recurrence-free years in early-stage hepatocellular carcinoma patients[J]. Clinical and Molecular Hepatology, 2020, 26(4): 516-528.
[7]Llovet J M, Castet F, Heikenwalder M, et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2022, 19(3): 151-172.
[8]Hack S P, Spahn J, Chen M, et al. IMbrave 050: a Phase III trial of atezolizumab plus bevacizumab in high-risk hepatocellular carcinoma after curative resection or ablation[J]. Future Oncology, 2020, 16(15): 975-989.
[9]Yao L Q, Chen Z L, Feng Z H, et al. Clinical features of recurrence after hepatic resection for early-stage hepatocellular carcinoma and long-term survival outcomes of patients with recurrence: a multi-institutional analysis[J]. Annals of Surgical Oncology, 2022, 29(7): 4291-4303.
[10]Wei T, Zhang X F, Bagante F, et al. Early versus late recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical resection based on post-recurrence survival: an international multi-institutional analysis[J]. Journal of Gastrointestinal Surgery, 2021, 25: 125-133.
本文作者丨谭硕